162347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrodotoxin tartalmú helyi érzéstelenítő szerek előállítására

162347 "hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket, g) Az aminoketoncsoport: falikaint, XVIII képletű diklonint és hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket, h) Az amiétercsoport: pramoxint, demetizokint és hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket. «, A helyi érzéstelenítő veeyületek fenti csoportjaiban jellegzetes tagokat soroltunk fel. A kísérleti adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a vizsgált toxinoknak a meglepő, hatástartamot meghosszabbító hatása kiterjed e csoportok egyéb ismert helyi érzéstelenítő vegyületeire is, valamint :i 10 vizsgált helyi érzéstelenítő vegyületek nyilvánvaló módosulataira is. A felismerések alapján az is várható, hogy a találmány szerinti új kombinációk lehetővé fogják tenni a szokványos helyi érzéstelenítőszereknek a klinikailag alkalmazod koncentrációknál kisebb koncentrációkban való alkalmazását. 15 Ezzel sikerül az olykor megfigyelt toxikus tüneteket minimumra leszorítani. A találmány értelmében a fenti helyi érzéstelenító'szereket farmakológiáilag elfogadható hordozóban a szokásos koncentrációban alkalmazzuk. A klinikailag alkalmazott helyi 20 érzéstelenító'szerek koncentrációi például a következők: lidokain 0,5 .-5 s% prilokain 0,5 -5s% prokain 0,5-5 s% tetrakain 0,1 -ls% 25 bupivakain 0,25 -ls9? hexilkain 0,5-2,5sr

<í Mint már említettük a találmány lehetővé teszi a szokványos helyi érzéstelenító'szerek normálisnál kisebb koncentarcioban való alkalmazását. Például tetrodotoxinnak 30 lidokainnal való kombinálása révén az utóbbi 0,05 s% koncentrációban alkalmazható. A hordozó 0,5-10, előnyösen 0,5-5 Mg/ml tetrodotoxint tartalmaz. Ezenkívül a helyi érzéstelenítő készítmények ismert érszűkítőket is tartalmazhatnak, például epinefrintt jg fenilefrint és levonordefrint. A helyi érzéstelenító'szerek szokásos módon, például infiltrálással vagy infúzió útján alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás új érzéstelenítő készítmények előállítására alkalmas mennyiségű tetrodotoxinnak vagy 44, származékának egy helyi érzéstelenítőszert tartalmazó helyi érzéstelenítő készítménybe való belefoglalásával. A találmány keretébe tartozik helyi érzéstelenítő készítmények hatásának fokozása a kívánt hosszú időtartamú érzéstelenítő hatást kiváltó mennyiségű tetrodotoxin bevitelével. 4

. 1. példa 100 és 200 g közötti súlyú nőstény „Charles River tenyészetű patkányokat használtunk, öt patkány alkotott ^ egy csoportot, és minden állat 0,2 ml gyógyszeroldato' kapott a jobb combjába.A befecskendezést úgy végeztük hogy az oldat az üló'idegtörzs köré jusson a térdhajlai közelében. Az injekció után az állatot időnként megvizsgál tuk az idegblokk beálltának, mértékének és tartalmának megállapítására, miként az megnyilvánult az injektált láb ^mozgásának akadályozottságában. Feljegyeztük minden állal" csoportra (a) a mozgás teljes blokkolását, (b) a mozgás részleges blokkolását és (c) a mozgás csekély befolyásolását A blokkolás tartalmának két végpontjaként egy ferde rácson való kapaszkodóképesség helyreállását és a mozgási funkció teljes helyreállását tekintettük. Minden oldat 1:100 000 arányban epinefrint tartalmazott, ezt közvetlenül használat előtt adtuk hozzá. Az oldatok trissen készültek a felhasználás napján. Az eredményeket az 1-3. táblázatokban foglaljuk össze Olykor lehangoltságot tapasztaltunk, de elhullás nem fordult elő ilyen tetrodotoxin adagokkal. 1. Táblázat: 1 Mgiml és 2 Mg/ml tetrodotoxin nem okozott teljes blokkolást. 5 Mg/ml-nél teljes blokk következte« be mind a, ot injektált lábon. A közepes beállási idő mintegy 20 pei • olt, és a blokkolás 5,5 és 24 óra közötti ideig tartott, -v injekció után 22-24 órával valamennyi állat teljesen helyr jött. Minthogy ilyen koncentrációban a tetrodotoxin 1009í-> -gyakoriságot okozott és hosszú idejű blokkolást, nim . különbség a beállási időt kivéve a tetrodotoxinnal magában és a tetrodotoxin-lidokain keverékkel kapott eredmények között. Mindamellett 1 Mg/ml és 2 Mg/ml tetrodotoxin lidokainnal kombinálva világosan mutatja, hogy a blokkolás időtartama lényegesen nagyobb, mint a lidokainnal egyedül elérhető. 2. Táblázat: Akárcsak az előző kísérletben, 1 Mg/ml tetradotoxin nem okozott teljes blokkolást, viszont 2 Mg/ml teljes blokkolást okozott mintegy 2 óra időtartamra az 5 injekció közül egynél. 3 Mg/ml tetrodotoxinnal a blokkolás gyakorisága csak 2 volt 5 közül, de ezek 5-24 óra hosszat tartottak. Ebben a kísérletben a lidokaint kisebb koncentrációban alkalmaztuk annak megállapítására, hogy a kombinációk jobb gyakoriságot mutatnak-e, mint a tetrodotoxin vagy a lidokain magában. 1. táblázat Patkányülőideg blokkolása Gyakoriság Időtartam . Koncentráció Vegyület bázisként pH Beállás (perc) ± szórás Koncentráció Vegyület bázisként pH Beállás (perc) B R E KH MH tetradotoxin 1 Mg/ml 4,4 0/5 1/5 4/5 2/ig/ml 5,4 -0/5 2/5 3/5 — -5 Mg/ml 4,3 22 5/5 --5,5<24 óra lidokain 0,125% 5,1 8 5/5 — — 85 ±2 84±1,5 0,25% 5,0 5 5/5 -— 108±22 99±24 Kombinációk: T/L 1/0.125% 4,9 5,5 5/5 — — 309±17 251±51 T/L 2/0.125% 4,8 5,0 4/5 1/5 — 316±33 290±46 T/L 5/0.125% 4,6 3,5 4/5 -— 6<24 óra T/L 1/0.25% 4,7 4,5 5/5 --5,5<24 óra 299(2) T/L 2/0.25% 4,8 3,0 5/5 — — — 5,5<24 óra T/L 5/0.25% 4,6 1,5 5/5 — -— 6<24 óra 2