162344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenil-2-pirrolidinon-származékok előállítására
3 162344 4 a2) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, alkeniltől eltérő csoportot jelent, és R3 jelentése hidrogénatom, a (XIII) általános képletű 4-nitro-vajsav-származékokat vagy azok alkilésztereit - ahol R, R,, R2, X és n jelentése a fent megadott katalitikusan redukáljuk, és a kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületet adott esetben magában a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. a3) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R, alkeniltől eltérő csoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a (XIV) általános képletű 4-oxo-vajsav-származékokat - ahol R, R,, R, és n jelentése a fent megadott - ammóniával kondenzáljuk, a kapott Schiff-bázist katalitikusan hidrogénezzük, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol R3 és X hidrogénatomot jelent, R, ; R,, R 5 és n jelentése a fenti - adott esetben magában a ; képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. í a4) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben az ÍR)n-fenil-csoport és az R, csoport a pirrolidinon-gyűrű 3-as helyzetéhez, míg az R2 csoport a pirrolidinon-gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, a (II) általános képletű alkil- 2-(/R/n-fenil)-2-R,-alkálifém-acetát-származékokat - ahol Alk rövidszénláncú alkil-csoportot és M alkálifématomot jelent, R, R, és n jelentése a fent megadott - (III) általános képletű etilénimin-származékokkal reagáltatjuk, ahol R2 és R 3 jelentése a fent megadott, és a kapott (XI) általános képletű 4-(R,-amino)-3-RJ-2-(/R/ n -fenil)-2-R,-vajsav-alkilésztereket - ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott - adott esetben magában a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. Az al)a3) eljárásváltozatokban a hidrogénezést pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő vegyületeket atmoszférikusnál nagyobb nyomáson, palládiumlcsontszén, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (XI) általános képletű 4-amino-vajsav-származékokat vagy azok alkilésztereit külön lépésben állítjuk elő, adott esetben elkülönítjük, majd ciklizációnak vetjük alá; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kiindulási anyagot magában a reakcióelegyben állítjuk elő az al) - a4) eljárásváltozatokban megadott módon, és a kapott terméket elkülönítés nélkül közvetlenül a kívánt (I) általános képletű 2-pirrolidinon-származékká ciklizáljuk. b) Egy további eljárásváltozat szerint a (VI) általános képletű 2-pirrolidinon-3-karbonsav-származékokat -,ahol R, R,, Rj, R3 és n jelentése a fent megadott melegítés közben dekarboxilezzük. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R a benzolgyűrű para-helyzetéhez kapcsolódó nitro-, aminovagy hidroxil-csoportot vagy halogénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, helyettesítetlen fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket salétromsavval, tömény salétromsav és kénsav elegyével, vagy egyéb nitráló reagenssel nitrátjuk. Az így kapott p-nitro-fenil-2-pirrolidinon-származékokat - azaz R helyén nitro-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - kívánt esetben katalitikus redukcióval vagy kémiai redukálószerekkel reagáltatjuk, és így a megfelelő p-amino-fenil- 2-pirrolidinon-származékokhoz - azaz R helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez - jutunk. Az így kapott amino-vegyületeket kívánt esetben vizes közegben, halogénhidrogénsav jelenlétében, 0-5 C°-on alkáliumfémnitritteldiazotáljuk, majd a kapott diazomumsót réz(l) halogenid vagy rézpor jelenlétében Sandmeyer-reakciónak vetjük alá. Az utóbbi reakcióban p-halogénfenü- 2-pirrolidinon-származékokat - azaz R helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A megfelelő p-hidroxi-fenil-2- pirrolidinon-származekokat azaz R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (\) általános képletű vegyületeket - úgy állíthatjuk elő, hogy a diazóniumsó vizes oldatát melegltjuk. Az utóbbi reakciokai az (A) reakcióvázlaton ismertetjük. A képletekben Hal halogénatomot jelent, R,, R2 és R 3 jelentése a fent megadott. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, azaz a 5 nitrogénatomon helyettesített fenil- 2-pirrolidinon-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, helyettesítetlen nitrogénatomot tartalmazó fenil- 2-pirrolidinon-származékok gyűrűtag-nitrogénatomjára R3 '-Hal általános képletű vegyület segítségével a kívánt helyettesítőt felvisszük. ^0 A képletben Hal halogénatomot, R3 1-7 szénatomos alkil-csoportot, propenil-csoportot, propinil-csoportot vagy benzil-csoportot jelent. A reakciót alkálifémhidridek, alkálifémamidok vagy alkálifémalkoholátok jelenlétében hajtjuk végre. 15 A fenti eljárásokkal előállított fenil-2-pirroiidinon-származékok sok esetben cisz- és transz-izomerek elegyei formájában képződnek. Az izomerelegyből önmagában ismert módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton különíthet-20 jük el a tiszta cisz- és transz-izomereket. A racém elegyek formájában kapott termékeket ugyancsak önmagában ismert módszerekkel a tiszta optikailag aktív izomerekre választhatjuk szét. A fentieknek megfelelően a találmány szerinti eljárással az 25 (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-izomerjeit, továbbá racém és optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. Az (I) általános képletű vegyületek szorongásgátló hatását az alábbi kísérletben határoztuk meg: 30 Több kísérletsorozatot végeztünk. Az egyes kísérletsorozatokban patkányok lábán elektromos áramütéssel fájdalomérzést váltottunk ki. A 3 másodpercig tartó áramütéseket 10 percen át 30 másodpercenként megismételtük. Az első kísérletsorozatban azt tapasztaltuk, 35 hogy az állatok a 20 áramütés közül 15 esetben az áram kikapcsolása előtt menekülni kezdtek. Néhány állatot az első kísérletsorozat befejezése után néhány órával újabb kísérletsorozatnak vetettünk alá. A várakozással ellentétben azt tapasztaltuk, hogy az állatok a menekülést kevesebb alkalommal kísérelték meg, mint az előző kísérletsorozatban, és nagyon ritkán sikerült menekülniük az áram kikapcsolása előtt. Ez a jelenség annak tulajdonítható, hogy az állatokban az előző kísérletsorozatban szerzett tapasztalatok alapján szorongásos állapot alakult 45 ki. A többi állatnak a második kísérletsorozat megkezdése előtt intraperitoneális úton (I) általános képletű szorongásgátló hatóanyagot adtunk be. Ebben a kísérletsorozatban azt tapasztaltuk, hogy az állatok több esetben kísérelték meg a menekülést, mint az előző kísérletben, és az áram bekapcsolása és a menekülés kezdete között eltelt idő lerövidült. Az (I) általános képletű vegyületekkel kezelt állatoknál észlelt eredményeket a kontroli-csoport megfelelő adataival hasonlítottuk össze. A kontroli-csoport állatainak fiziológiás szérumot adtunk be. Meghatároztuk azt a legkisebb dózist, amely az állatokon már jelentős szorongásgátlást idéz elő. A fenti kísérletsorozatokban a következő vegyületek . hatásátvizsgáltuk: Vegyület Vegyület neve jelzése A 4-p- klór-fenil- 5-metil- 2-pirrolidinon B 3-metil- 5-(2,4-dimetil-fenil)-2- pirrolidinon C 3-etil- 4-p-klór- fenil- 2-pirrolidinon (cisz-izomer) D 3-etil- 4-p-klór-fenil- 2-pirrolidinon (transz-izomer) 70 E 3-metil-4-p-klór-fenil-2-pirrolidinon (cisz-izomer) F 3-metil- 4-p-klór-fenil- 2-pirrolidinon (transz-izomer) G 3-fenil- 4-p-klór-fenil- 2-pirrolidinon (cisz-izomer) H 3-fenil- 4-p-klór-feníl- 2-pirrolidinon (transz-izomer) I 3-fenil- 4-o-klór-fenil- 2-pirrolidinon 75 J 3-metil -4-p-fluor-fenil- 2-pirrolidinon 2
