162344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenil-2-pirrolidinon-származékok előállítására

162344 6 K 3-fenil-4- p-klór-fenil-N-metil-2-pirrolidinon L 3-fenil- 4-p-fluor-fenil- 2-pirrolidinon M 3-o-klór- fenil- 4-p-klór-fenil -2-pirrolidúion N 4-fenil- 4-p-klór- fenil- 2-pirrolidinon O 3-fenil-4- p- klór-fenü-N-benzil- 2-pirrolidinon 5 P 3-fenil- 4-p-klór- fenil- 5-etil- 2-pirrolidinon Q 3-fenil- 4- p-klór-fenil-N- (2-propinil)- 2-pirrolidinon R 3-fenil -4-p-klór-fenü- N-ciklopentil -2-pirrolidinon S 3-alhl-3-p- klór-fenil- 5-fenil- 2-pirrolidinon (197-198 C*-on olvadó izomer) JQ T 3-fenil-4- m-trifluormetil-fenil- 2-pirrolidinon. A következőkben azt a legkisebb dózist tüntetjük fel mmól/kg egységben, amelynek beadása esetén az állatokon szorongásgátló hatás észlelhető. Vegyület jelzése Dózis A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T 0,10 0,10 0,18 0,10 0,032 0,024 0,0024 0,01 0,032 0,032 0,01 0,01 0,032 0,10 0,10 0,032 0,032 0,032 0,032 0,01 A klórdiazepoxid (2- metilamino- 5-fenil- 7-klór- 3H- 1,4-benzodiazepin -4-oxid), amely ismert szorongásgátló hatóanyag, a fenti kísérletekben 0,03 mmól/kg minimális dózisban mutatott szorongásgátló hatást. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnye az ismert hatóanyagokkal összehasonlítva, hogy nem okoznak ataxiát. A vegyületek ataxiát okozó dózisát az u.n. „Rotarod"-kísérlettel [N.W.Dunham és T.S. Miya: J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208- 209 (1957)] határoztuk meg. A fenti kísérletben a klórdiazepoxid EDS0-értéke 8 mg/kg, míg a G jelzésű vegyület ED50

-értéke 60 mg/kg volt. Az (I) általános képletű vegyületek az ismert hatór anyagoknál kevésbbé toxikusak. Az A, F és G jelzésű vegyületek patkányon, intraperitoneális beadás után meghatározott LDS0 értéke 520 mg/kg, 306 mg/kg, ül. 320 mg/kg, míg a klórdiazepoxid megfelelő értéke 240 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagok felhasználásával orálisan beadható folyékony vagy szilárd készítményekké, vagy rektális beadásra alkalmas kúpokká alakíthatjuk. A hatóanyagokat általában napi 1-2 alkalommal, egyenként 20-200 mg-os dózisban adjuk be, azonban a kezelendő egyed testsúlyától, egészségi állapotától és a beadás módjától függően ennél nagyobb vagy kisebb dózisértékeket is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. ; /. példa 3-Fenil-4-p-klór- fenil- 2-pirrolidinon. 30 g 3-p-klór- fenil- 4-amino- 2-fenil- vajsav- etilésztert 15 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 65 70 75 percig 150 C*-on tartunk. A reakció során etanol fejlődik. A szilárd anyagot 120 ml toluolban felvesszük, és a kapott oldatot szűrjük. A szűrletet lehűtjük, a kivált kristályokat elkülönítjük és toluolból többször átkristályosítjuk. 12 g 3-fenil- 4-p-klór- fenil- 2-pirrolidinont kapunk; o.p.: 148-151 C*. A termék mag-mágneses rezonanciaspektrum alapján cisz-izomer. Hozam:47%. A kristályosítási anyalúgokat betöményítjük, és a terméket frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Kismennyiségű transz-izomert kapunk; o.p.: 130-135 C". Hozam: 10%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-fenil- 3-p-klór- fenil-4-amino- vajsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: 20 g 2-fenil- 3-p-klór- fenil- 3-ciano- propionsav-etilészter 500 ml etanollal készített oldatához ekvimoláris mennyiségű etanolos sósavoldatot adunk. A kapott oldatot Parr-készülékben, 1,5 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 40-50 C*-on, 4 kg/cm2

nyomáson hidrogénnel reagáltatjuk. A reakciót akkor szakítjuk meg, amikor az elegy az elméleti mennyiség 90%-ának megfelelő mennyiségű hidrogént vett fel; így elkerülhetjük a klóratom hidrogenolitikus lehasadását. A reakció kb. 5 órát vesz igénybe. A reakcióban képződött csapadékot nagymennyiségű etanol beadagolásával feloldjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A terméket kristályosítjuk. 10 g 2-fenil-3-p-klór- fenil- 4-amino- vajsav-etilészter hidrokloridot kapunk; o.p.: 272-274 C°. Hozam: 44%. A kapott sót ekvimoláris mennyiségű nátriumhidroxid vizes oldatával kezeljük, a vizes oldatot toluollal extraháljuk, majd a toluolos oldatot bepároljuk. 2-Fenil- 3-p-klór- fenil- 4-amino- vajsav -etüésztert kapunk. A 2-fenil- 3-p-klór fenil- 3-ciano- propionsav-etilészter előállítását a 2. példában ismertetjük: A fenti eljárással 2-p-metil- fenil- 3-fenil- 4-aminovajsavetüészter a fentivel azonos hőmérsékleten végzett ciklizálásával 3-p-metil-feni]- 4-fenil- 2-pirrolidinont állítunk elő. Hozam: 50%. A termék 1:1 arányú toluol-hexán. elegyből végzett átkristályosítás után 123-125 C*-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-p- metil- fenil-3-fenü- 4-amino- vajsav-etilésztert 2-p-metil- fenil- 3-fenil- 3-ciano- propionsav-etilészter savas közegben végzett katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. A 2-p-metil- fenil- 3-fenil-4-amino- vajsav-etilészter 84-85 C°-on olvad (1:1 arányú toluol-hexán elegyből végzett átkristályosítás után). Hozam: 48%. A megfelelő hidroklorid-só etanolos átkristályosítás után 275-277 C°-on olvad. Az utóbbi reakcióban kiindulási anyagként felhasznált 2-p-metil- fenil- 3-fenil- 3-ciano- propionsav-etilészter forráspontja: 178-184 C°/0,4 Hgmm. 2. példa 3-Fenil- 4-p-klór- fenil- 2-pirrolidinon E példában az 1. példa szerinti eljárás olyan változatát ismertetjük, amelyben a 2-fenil- 3-p-klór- fenil- 4-amino-vajsav- etilészter kiindulási anyagot magában a reakcióelegyben állítjuk elő, és közvetlenül 3-fenil-4-p-klór- fenil-2-pirrolidinonná ciklizáljuk. 60 g 2-fenil- 3-ciano- 3-p-klór-fenil- propionsav-etilészteft 300 ml etanolban oldunk. Az oldatot 20 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, autoklávban, kb. 100 kg/cm1 nyomáson hidrogénnel reagáltatjuk. Az elegyet kb. 15 órán át 90-95 C°-on tartjuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletét szárazra pároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Kb. 50%-os hozammal 3-fenil- 4-p-klór-l'enil- 2-pirrolidinont kapunk. A termék olvadáspontja a két diasztereomer arányától függően változik. A cisz- és transz-izomereket toluolos frakcionált kristályosítással különítjük el egymástól, és az egyes izomerek szerkezetét mag-mágneses rezonancia-spektrum alapján azonosítjuk. A cisz-izomer 148-151 C -on, a transz-izomer 130-135 C°-on olvad. A cisz-izomer mennyisége 50-80%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-fenil- 3-ciano-3-p-klór- fenil- propionsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: 3