162332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-piperidino-butirofenonok előállítására
162332 middal, káliumjodiddal, higany(Il) halogenidekkel vagy hasonló anyagokkal kezeljük. Az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a diazóniumsót ledukálószerrel, pl. etanollal, hipofoszforossawal, lúgos c formaldehiddel, nátriumsztannittal vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk. A diazónium-csoport cseréjét a (B), (C), (D) és (E) reakciósorozatban szemléltetjük. A képletekben R2 , R* és R* jelentése a fent megadott. -A fenti eljárással pl. a következő vegyületeket vagy savaddiciós sóikat állíthatjuk elő: 7-(4'-hidroxi- 4'- benzil-piperidino)- butirofenon, 7-(4'- hidroxi- 4'- benzil- piperidino)- 3- fluor-butirofenon, 7- {£'- hidroxi- 4'- (p-klór-benzil)- piperidino]- 3- fluor-butir- 15 ofenon, 7- JJ4'- hidroxi-4'- (p-metil- benzil)- piperidino]- 3- fluor-butirofenon, 7- £r- hidroxi- 4'- (p- metoxi-benzil)- piperidino)- 3-fluorbutirofenon, 20 7- |4'-hidroxi- 4'- (m- trifluormetil-benzil)- piperidino]- 3-fluor-butirofenon, 7- |4'- hidroxi- 4'- (0-fenetil)- piperidino]- 3-fluorbutirofenon, 7- |4'- hidroxi- 4" - (p-klór-benzil)- piperidino]- 3- fluor- 25 butirofenon, 7- |4'- (2"-oxo- 1"- benzimidazolinil)- piperidino]- 3- fluor-butirofenon. 7|4'-(p-klór-benzil)-piperidino]- 3-fluor-butirofenon, 7- |4- hidroxi-4'- (p-klor-benzil)- piperidino-4- fluor-butiro- 30 fenon, 7- |4'- hidroxi-4'- (p-klór-benzil)- piperidino]-3- klór-butirofenon, 7- (4'- hidroxi- 4'- benzilpiperidino)- 2- klór-butirofenon, 7- (4'- hidroxi- 4'- benzil-piperidino-2- klór-5- tluor-butiro- 35 fenon, 7- 0'- hidroxi- 4'- (p-klór- benzil)- piperidino]- 2- klór- 5-fluor-butirofenon, -,- |4'- hidroxi- 4' - (p- metil- benzil)- piperidino]- 2-klór- 5-fluor butirofenon. 40 7-|4'-hidroxi-4'- (p-metoxi-benzil)- piperidino| -2-klór-5-fluorbutirofenon, y- |4'- hidroxi- 4'- (m- tritluormetil-benzü)- pipendmo|- _klór-5- fluor-butirofenon, 7- |4'- hidroxi- 4'- ((3- fenetil)- piperidino] -2- klór-5- fluor- 45 butirofenon, 7l4'-hidroxi- 4'-(p-klór-benzil)-piperidino|-2-bróm-5nuor-butirofenon, 7(4', -(2,,oxo-l"-benzimidazolinil)-piperidino]-2-klór-5-tluor-butirofenon, 50 7|4',- (p-klór-benzil)-piperidino]- 2-klór-5- fluor-butirofenon. 7(4'-hidroxi-4'-(p-klór-benzil)-piperidino] -2-klór-4-fluorbutirofenon. 7- 14'- hidroxi- 4'- (p-klór-benzil)- piperidino]- 2,5- diklói butirofenon, 56 7- ]4'- hidroxi- 4'- (ß- fenetil)- piperidino]- 2,5- difluorbutirofenon, 7- |4'- hidroxi- 4'- (p-klór-benzil)- piperidino]- 2-fluor- butirofenon, 7- |4'- (2"- oxo- 1"- benzimidazolinil)- piperidino]- 2- fluor- »• butirofenon, y- [4'- (p-klór-benzil)- piperidino]- 2- fluor-butirofenon, 7- |4'- (hidroxi-4'- (p-klór-benzil)- piperidino]- 2-jód-butirofenon, 7- |4'- hidroxi- 4'- (p-klór-benzil)- piperidino|- 2- bróm- 86 butirofenon. A találmány továbbá új. központi idegrendszeri hatással rendelkező (1) általános képlet''! -* - piperidino- butirofenonszármazékok és gyógy ászát ilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik - ahol R' jelentése halogénatom, '0 amino-csoport, vagy 1-5 szénatomos alkanoilamano-csoport, R2 , R', és R 4 jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A sóképzéshez a következő savakat használhatjuk fel: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, mandula1 sav és hasonló vegyületek. A 7-piperidino- butirofenon-származékok gyógyászati hatásának vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy az említett (!) általános képletű új vegyületek - azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a benzoil-csoporthoz orto- helyzetben halogénatom. amino-csoport vagy helyettesített amino-csoport kapcsolódik - erős pszichotróp hatással rendelkeznek. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a fenti vegyületek a központi idegrendszerre depresszív hatást fejtenek ki. E vegyületek közül egyesek patkányok feltételes reflex-reakcióin vizsgálva a klórpromazinnál jobb hatást fejtenek ki. A vegyületek apomorfin- é- metamfetamin- ellenes hat.í.:i ,ugyancsak meghaladja a klórpromazin megfelelő hatását. A 7- p'- (2"- oxo- 1"- benzimidazoüniU-piperidinoJ- 2-acetamino- 4- fluor-butirofenon EDS0 - értéke patkányon, feltételes menekülési reflex-kísérletben, szubkután adagolás esetén 0,11 mg/kg; a vegyület LD50 értéke patkányon, szubkután adagolás esetén 1000 mg/kg. A rokonszerkezetű haloperidol (a gyógyászatban elterjedten alkalmazott butirofenon-származék) ED50 - értéke azonos kísérletben 0.15 mg/kg, LD50 -értéke pedig 63 mg/kg. A fenti adatokból egyértelműen arra következtethetünk, hogy az (íj általános képletű új vegyületek hatáserőssége kedvezőbb az ismert haloperidolénál, toxicitásuk pedig lényegesen alacsonyabb az ismert gyógyszernél. Ennek megfelelően az (I) általános képletű új vegyületeket a gyógyászatban igen előnyösen alkalmazhatjuk. A vegyületek további előnyös tulajdonsága, hogy toxicitásuk igen csekély, így a gyakorlatban igen előnyösen alkalmazhatók. Az új hatóanyagokat a gyógyászatban szorongásgátló, pszichózisgátló, emóciógátló, antikonvulzív és nyugtató szerekként használhatjuk fel. A vegyületeket önmagukban, vagy egyéb gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt gyógyászati készítményekké, pl. orálisan beadható tablettákká alakíthatjuk. A tablettás készítmények rendszerint 1-2% kötőanyagot, pl. tragakantot, 3-10% sikosítóanyagot, pl. talkumot, 0,25-1,0% csúsztatóanyagot, pl. magnéziumsZtearátot, megfelelő mennyiségű hatóanyagot, és a 100% eléréséhez szükséges mennyiségű töltőanyagot, pl. laktózt tartalmaznak. A vegyületeket orálisan általában napi 1-100 mg-os dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1. lépés 5,0 g 7 -(2-metil- 3-indolil)- propionsav és 2,5 g trietilamin 100 ml kloroformmal készített oldatába keverés közben, 0 C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 2,7 g klórhangyasav- etil-észtert csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet további 15 percig keverjük, majd részletekben 4,7 g 4-benzil-4- hidroxi-piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A terméket vízzel alaposan mossuk és szárazra pároljuk. A • inidékot í-t;inolból átkrKtálvosítiuk 1 1 ^ IIP C*-on olvadó 1- (7(2-metil- 3-indolil)- propionil|-4'-benzil-4'-hidroxjpiperidint kapunk. Hozam: 79,5%. 2. lépés 2,0 g litiumalumíniumhidrid és 50 ml éter elegyébe 30 nerc alatt, enyhe visszafolyatas közben 4.6 g 1'- [7- (2-nietil-3-indolil)- propionilH'- benzil-4'- hidroxipiperidin 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet további 4 órán át keverés és visszafolyatas közben forraljuk, majd az elegybe jeges hűtés közben, részletekben 10 ml hideg vizet adagolunk. A kivált csapa 3
