162332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-piperidino-butirofenonok előállítására
7 162332 8 dékot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. 132 134 C-on olvadó 2-metil 3-[7-(4'-benzil-4'-hidroxi piperidino) -propil]-indolt kapunk. Hozam: 89,7%. 3. lépés 3,0 g 2-metil- 3- l7-(4'- benzil-4'-hidroxi- piperidino)propil]- indol 50 ml ecetsavval készített oldatába 15-20 C°-on, 30 percig kb. 3% ózont tartalmazó oxigén-áramot vezetünk. A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk és lassan adagolt vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált olajos terméket kloroformmal kivonjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Viszkózus, olajszerű termékként 7- (4'-benzil-4'-hidroxi-piperidino)-2-acetamino-butirofenont kapunk. Az infravörös spektrum adatai:vm ax 3430, 3250,' 1680, 1650, 1520, 1300 cm"!. Hozam: 89,0%. A fenti lépésben kapott terméket 50 ml etanolban oldjuk és a kapott oldathoz 6 ml tömény sósavoldatot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, lassan adagolt vizes nátriumhidroxid- oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 123-124 C°-on olvadó '7 - (4'- benzil-4'- hidroxipiperidino)- 2-amino-butirofenont kapunk. Hozam: 80,0%. 4. lépés 3.6 g 7- (4'- h.-nzil- 4'- hidroxi- piperidino)- 2- amino-butiroténon 35 ml 2 n sósavval készített oldatába keverés és hűtés közben 0 (" alatti hőmérsékleten 0,74 g nátriumnitrit 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott diazóniumsó-oldatot egyetlen részletben, erélyes keverés közben 1.5 g kuproklorid 5 ml tömény sósavoldattal készített, hideg szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 30 percig jéghűtés közben keverjük, majd a keverést 2 órán át szobahőmérsékleten és további 1 órán át 55-60 C"-on folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metanolos sósavoldattal kezeljük. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 7- (4' - benzil-4'hidroxi- piperidino)- 2-k!ór- butirofenon-hidrokloridot kapunk. Up: 182-195 C" (bomlás). Hozam: 72,0%. Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket; 7-14'- (2"- oxo- 1"- benzimidazolinil)- piperidino|- 2-acetamino-4- fluor- butirofenon; (op: 205-207,5 C°, hozam: 69.8%, 7- |4'- (2"- oxo- 1"- benzimidazolinil)- piperidino)- 2-amino-4- fluor- butirofenon: (op: 231,5-234,0 C, hozam: 76,8%), 7- [4'- (2"-oxo-l"- benzimidazolinil)- piperidino]-2- klór-4-fluor-butirofenon; (op: 215,0-223,0 C,hozam:63,5%). 2. példa 1. lépés 2,0 g 2-metil- 3- |-7-(4'- p- klór-benzil-4'- hidroxi- piperidino)- propil]- 6- fluor- indol (az 1. példa 1. és 2. lépésében ismertetett módszerrel előállított terméke 20 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben, 15 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,7 g krórnsavanhidrid 3 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 120 ml vízbe -öntjük. Az elegyet vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált szilárd anyagot Büchner-tölcséren leszűrjük és 3x40 ml meleg kloroformmal mossuk. A mosófolyadékokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot vizes acetonból átkristályosítjuk. 7 - [4'- (p-klór-benzil)-4'hidroxi- piperidino J- 2-acetamino-4- fluor-butirofenont ka,punk. A terméket az 1. példa 3. lépésében leírt módon 7-14'(p-klór-benzü)- 4'- hidroxi-pipendino|- 2- amino-4- fluor-butirofenonná hidrolizáljuk. A klórhidrát op-ja: 200 C* (bomlás). Hozam: 86,5%. 2. lépés 3,5 g 7 [4'- (p-klór-benzil)- 4'- hidroxi- piperidino]-2-amino-4- fluor-butirofenon 100 ml 1 n sósavval készített oldatába keverés közben, 0 C*-nál alacsonyabb hőmérsékleten 0,7 g nátriumnitrit 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott diazóniumsó-oldatot erélyes keverés közben 40 ml hideg 50%-os vizes hipofoszforossav oldathoz adjuk. Az elegyet 2 órán át jéghűtés közben keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A hideg reakcióelegyet vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A szilárd, kristályos maradékot vizes acetonból átkristályosítjuk. 7- i4'- (p-klór-benzil)- 4'- hidroxipiperidino |-4- fluor-butirofenont kapunk. A klórhidrát op-ja: 194-200 C*. Hozam: 78,0%. A 2. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:, 7[4'- (2"-oxo- 1"- benzimidazolinil)-piperidino]- 2- acetamino-5- fluor- butirofenon; (op: 200 C°, hozam: 70%); 7 -[4'- (2"- oxo-1"- benzimidazolinil)- piperidino]- 2-amino-5- fluor-butirofenon, (op: 230 C, hozam: 85%); 7-[4'- (2"-oxo- 1"- benzimidazolinil)- piperidino]- 3-fluorbutirofenon: (op: 165 C°, hozam: 70%); 7-[4- hidroxi- 4'- (p-metil-benzil)- piperidino]- 4- fluorbutirofenon: (op: 90 C° hozam: 80%); 7 -|4'- hidroxi-4'- (p- metoxi- benzil)- piperidino]- 4- fluorbutirofenon: (op: 175 C° (HCl), hozam: 70%); 7 -14'- hidroxi- 4'-(j3- fenetil)- piperidino]- 4- fluor-butirofenon, (op: 180 C). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 7- piperidino-butirofenon- származékok és savaddicios sóik előállítására, - ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, amano- vagy 1-5 szénatomos alkanoilamino-csoport, 45 R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, 'Rs jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, R* jelentése (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport, ahol Ra és R D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy halogénatom, és gO n jelentése 1 vagy 2 -, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 1- l/3-(3-indolirj-propionil)- piperidin-származékokat - ahol R2, Rs , R 4 jelentése a fenti és R6 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkil-csoportot jelent - redukáljuk, a kapott (III) általános 55 képletű 3- 7- piperidinopropil- indol- származékokat - ahol R2 . R*. R 4 és R 6 jelentése a fenti - oxidáljuk, a kapott (1) általános képletű vegyületeket - ahol R1 -NH-COR 6 csoportot jelent és R2 , R 5 , R 4 és R 6 jelentése a fenti -kívánt esetben hidrolízisnek vetjük alá, a kapott (I) általános 60 képletű vegyületeket - ahol R1 amino-csoportot jelent és R2 , R 5 , és R 4 jelentése a fenti - kívánt esetben diazotáljuk, majd a diazónium-só bontásával olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R' hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, R2, R* és R 4 jelentése a fenti, és SS kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat savaddicios sóikká alakítjuk. (Elsőbbség: 1971. március 19. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületek redukálását komplex fémhidridekkel végezzük. (Elsőbbség: 70 1971. március 19.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületek oxidálását ózonnal, hidrogénperoxiddal, perhangyasawal, perecetsawal, krómsawal vagy káliumpermanganáttal végez•76 zük. (Elsőbbség: 1971. március 19.) 4
