162332. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-piperidino-butirofenonok előállítására

162332 (VI) általános képletű piperidin-vegyületekkel reagáltatjuk, (t képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti. \ reakciót előnyösen bázikus reagens vagy kondenzálószer, pl. piridin, trietilamin, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, diciklohexilkarbodiimid, vagy hasonló vegyületek jelenlétében, megfelelő közömbös szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban, benzolban, toluolban, kloroformban, dimetilformamidban vagy hasonló oldószerben hajtűk végre. A korábban említett „vegyes anhidrid" kifejezésen a (IV) általamé képletű vegyületek klórhangyasav-etilészterrel, klórhangyasav-izobutilészterrel vagy hasonló anyagokkal képezett reakciótermékeit értjük. A (II) általános képletű közbenső termékeket az (V) általános képletű fenilhidrazon- származékok hevítésével is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen savas vagy savjellegű kondenzálószerrel. pl. sósav, kénsav, foszforsav, cinkklorid, rézklorid, bórfluorid polifoszforsav vagy hasonló vegyület jelenlétében, megfelelő oldószerben, pl. etanolban, izopropanolban, tercbutanolban, ecetsavban, benzolban, toluolban, vízben vagy hasonló oldószerben hevítjük. A fenti módon előállított (II) általános képletű vegyületeket redukálószerekkel reagáltatva alakítjuk a (III) általános képletű 3-(7- piperidino-propil)- indol-származékokká. Redukálószerként előnyösen alkoholos alkálifém- oldatot, katalizátor jelenlétében hidrogént, fémhidrideket vagy hasonló anyagokat használhatunk fel, a redukciót azonban elektrolitikus úton is végrehajthatjuk. A redukciót különösen előnyösen közömbös szerves oldószer, pl. éter, tetrahidrofurán, dioxán, N-etil- morfolin vagy hasonló anyag jelenlétében fémhidriddel, pl. litiumalumíniumhidriddel, düzobutil- alumíniumhidriddel trüzopropil- alumíniumhidriddel, bórhidriddel vagy hasonló vegyülettel végezzük. A reakció lezajlása után a redukálószer fölöslegét és a kézó'dött komplexeket vízzel, alkohollal, etilacetáttal vag> hasonló anvaggal elbontjuk, majd a (III) általános képlelíi vegyületet elkülönítjük és kívánt esetben pl. átkristályosítással vagy más ismert módszerrel tovább tisztítjuk. A (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben ásványi sagy szerves savval képezett sójává alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. a következő savakat hasznaihatjuk tel: sósav, kénsav, foszh i sav, brómhidrogénsav, tiociánsav, ecetsav, propionsav, oxálsav, citromsav, maionsav. borkó'sav, fumársav. maiéin sav borostyánkősav, gükolsav, benzoesav, fahéjsav, p-amino»szalicilsav, szalicilsav, metánszulfonsav, aszkorbinsav. Az (I/a) általános képletű 7- piperidino-butirofenon-származékok előállítsa során a fenti módszerrel előállított (III> általános képletű 3- 7- piperidino-propil- indolszármazékokat vagy azok savaddiciós sóit oxidálószerekkel reagáltatjuk. A reakcióban oxidálószerkent előnyösen ózont, hidrogénperoxidot, perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoe savat, krómsavat vagy káliumpermanganátot használunk fel. azonban egyéb oxidálószerket is alkalmazhatunk. A reakció általában szobahőmérsékleten könnyen végbemegy, kívánt esetben azonban a reakció sebességét az elegy melegítésével vagy hűtésével szabályozhatjuk. Oxidálószerként célszerűen krómsavat vagy ózont alkalmazuuk. A reakcióban felhasznált oldószert az oxidálószer minőségétől függően választjuk meg; oldószerként pl. vizet, acetont, széntetrakloridot, ecetsavat, kénsavat vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az oxidálószert sztöchiometrikus, vagy annál nagyobb mennyiségben mérjük be. A reakció hőmérséklete a felhasznált oxidálószer jellegétől függően változik. Ha oxidálószerként ecetsav jelenlétében krómsavat használunk fel, a reakcióelegybe előnyösen az ekvimoláris mennyiség 2-3-szorosának megfelelő mennyiségű krómsavat mérünk be, és a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 3- 7-piperidino- propil-indol-származékot az oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. A reakció rendszerint 24 órán belül végetér. Ha az oxidálást ózonnal végezzük, a rekaciót célszerűéin szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 3- 7- piperidino-propilindol- származékot oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy hasonló anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oldatba vagy szuszpenzióba keverés közben ózon-oxigén elegyet vezetünk. c A képződött 7- piperidino-butirofenon-származékot elkülönítése során a rcakcióelegyet adott esetben semlegesítjük, majd a terméket kivonjuk, és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket kívánt esetben megfelelő oldószerből, pl. etanolhól. izopropanolból vagy hasonló .Q anyagokból átkristályosithatjuk. A fenti módon kapott (l/a) általános képletű vegyületeket hidrolízissel a megfelelő (I/b) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A hidrolízist önmagában ismert módon, savas vagy lúgos közegben végezzük. ,5 A fenti eljárással pl. a következő vegyületeket vagy savaddiciós sóikat állíthatjuk elő: 7- (4'- hidroxi-4'- benzilpiperidino)- 2- acetamino-butirofenon, y-(4'-hidroxi-4'- benzil- piperidino)- 2- acetamino-5- fluorbutirofenon, 20 1' I4'" hidroxi-4'- (p- klór-benzil)- piperidino|- 2- acetamino-5- fluor-butirofenon, 7-|4'- hidroxi-4'- (p-metil-benzil)- piperidino |)-2- acetamino-5- fluor-butixofenon, y-|4'- hidroxi-4-'- (p-metoxi-benzil)- piperidinoj- 2- acetami?* -5- fluor-h'ifirofenon. 7-|4'-hidroxi-4'-(m-trifluormetil-benzil)- piperidino|2-acetami-no-5-fluor butirofenon, 7K4'-hidroxi-4'- (0-fenetil)-piperidino|-2-acetamido-5-rluor-1 uiirolenon, 30 7-|4'- hidroxi-4'- (p-klór-benzil)- piperidino|- 2-(N-metüacetamino)-5- fluor- butirofenon, y-|4'- (2"-oxo- 1"- benzimidazolinil)- piperidino|-2- acet •ninn-S- fluor- isnlimtVnnn >-|4'-( p-klór-benzil)- piperidino| -2-acetamino- 5-fluor-butiro 36 tenon. ,14'- hidroxi- 4 1 p hiór-benzil)- piperidino|- 2-acetamino-4 liuor-butirofenon. .-|4'- hidroxi-4'- <p klór-benzil)-piperidino|- 2-acetamino-5-klór-butirofenon. 40 i (4"-hidroxi-4'-benzil-piperidino)- 2- amino-butirofenon. " >• (4'-hidroxi- 4'-benzil- piperidino)-2- amino- 5- fluorbutirofenon, |4'-hidroxi- 4'- (p-klór-benzil)- piperidinoj- 2-amino-5-fluor-butirofenon, 45 7(4'-hidroxi-4'- (p-metil-benzil)-piperidino|-2-amino-5-fluor-butirofenon, 7-|4'- hidroxi- 4'- (p-metoxi-benzil)- piperidino |-2- amino-5-flüor-butirofenon 7-[4'- hidroxi-4'- (m-trifluormetil-benzil)-piperidino|-2-ami- • no-5- fluor-bu.tirofcnon. >-|4'- hidroxi-4'- (/3-fenetil)- piperidinoj- 2-amino-5- fluor-butirofenonon, 7-|4'- hidroxi-4'- (p-klór-benzil)- piperidino|- 2-metilamicg no-5- fluor-butirofenon. H4'-(2"-oxo- 1 "-benzimidazolinil)- piperidino) -2- amino-5-fluor-butirofenon, • 14- (p-klór-benzil)- piperidino|-2- amino-5- fluor-butirofenon, 60 7-14'- hidroxi-4'- (p-klór- benzil)- piperidino|- 2- amino-4-fluor-butirofenon, 7-|4'- hidroxi-4'- (p-klór-benzil)- piperidino|- 2- amino-5-klór-butirofenon. g^ Az olyan (I) általános kéoletű 7- piperidino-butiroifenon-származékokat, ahol R' - hidrogén vagy halogén, úgy állítjuk elő, hogy az (1b) általános képletű o-amino- vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit diazotáljuk, majd a kapott diazóniumsó diazónium-csoporyát hidrogénatomra vagy 70 halogénatomra cseréljük. A diazotálást önmagában ismert módon hajtjuk végre. A. diazónium-csoport cseréjét a következőképpen végezzük: Az R1

helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során adiazóniumsót rézporral. 75 fluorborsawal vagy fémsóval, pl. kuprokloriddal, kuprobro-2