162329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkilszulfonil- (vagy-szulfinil)-alkil-5- fenil-1,3 dihidro-2H- 1,4- benzodiazepin2-on- származékok előállítására

11 162329 12-* 1- metilszulfinilmetil -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 211- 1,4-benzodiazepin -2-on, o.p.: 158-159 C"*, hozam 75%; . 1- metilszulfinilmetil -5- fenil -7- nitro- 1,3- dihidro- 2H- 1,4 -benzodiazepin -2-on, o.p: 190-192 C. hozam: 71%; 1- ((?- metilszulfoniletil) -5- (o- fluorfenil) -7- klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2- on, 155-156 C, hozam: 75%. 3. példa 0,5 g 2- (fi- metilszulfonil- etilamino) -5- klór- benzofenon 20 ml száraz metilénkloriddal készített oldatához 0,5 g oxazolidin- 2,5- diont adunk, és az elegyhez hűtés közben 20 ml éteres sósavoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet jeges vízbe öntjük, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, és a kapott kristályokat acetonból átkristályosítjuk. Színtelen, lemezes, 160 161 C*-on olvadó 1- (fi- metilszulfonil- etil) -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro - 2H-1,4- benzodiazepin -2-ont kapunk. Hozam: 88%. 4. példa A 3. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 2- (fi- metilszulfonil- etilamino) -5- klórbenzofenon helyett 2- (fi- metilszulfinil- etilamino) -5- klórbenzofenonból indulunk ki. 1- (fi -metilszulfinil- etil) -5- fenil -7-klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-ont kapunk, o.p.: 166-167 C*. Hozam: 85%. A 3. illetőleg 4. példában leírttal azonos módon állítjuk eló' a következő' vegyületeket: 2- metilszulfonil- metilamino- 5-klór- benzofenonból: 1- metilszulfinilmetil -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, o.p.: 163 165 C*, hozam: 85%: 2- metilszulfonil- metilamino- 5- nitro- benzofenonból: 1- metilszulfonilmetil -5- fenil - 7- nitro- 1,3 - dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2- on, o.p.: 192-194 C*, hozam: 76%J: 2- metilszulfinil- metilamino- 5- klór- benzofenonból: 1- metilszulfinilmetil -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, o.p.: 158- 159 C*, hozam : 83% : 2- metilszulfinil- metilamino -5- nitro- benzofenonból: 1- mctilszulJ'inilmetil -5- fenil -7- nitro- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, o.p.: 190-192 C, hozam: 78%: 2- (fi -metilszulfonil- etilamino) -5- klór- 2'- fluor- benzofenonból:: 1- 03- metilszulfonil- etil) -5- (o- fluor- fenil) - 7- klór- 1,3-dihidro- 211- 1,4- benzodiazepin -2-on, o.p.: 155-156 C", hozam: 86%. 5. példa 1 g 1- (fi- metiltio- etil) -2- aminometil -3- feni] -5- klórindo! és 20 ml ecetsav elegyéhez 1 g krómsavanhidrid 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és szilikagélen átszűrjük. Az etilacetátos eluátumból kristályos termék válik ki. Acetonos átkristályosítás után 160- 161 C*-on olvadó 1- (ßmetilszulfonil- etil) -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1.4-benzodiazepin -2-ont kapunk. Hozam: 82%.. 6. példa Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 1- (ß- metiltio- etil) -2- aminometil -3-fenil -5- klór- indol helyett 1- (ß- metiltio- etil) -2- aminometil -3- (o- fluor- fenil) -5- klór- indolból indulunk ki. 155 -156 C*-on olvadó 1- (fi- metilszulfonil- etil) -5- (o- fluor- fenil) -7-klór- 1,3- dihidro- 211- 1,4- benzodiazepin -2-ont kapunk. Hozam: 78%, Az 5. illetőleg 6. példában leírttal azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 1- métiltiometil- 2- aminometil- 3- fenil -5- klór- indolból: 1- metilszulfonilmetil- 5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 2H - 1,4 benzodiazepin-2-on, o.p.: 163 165 C° hozam:78%: 1- métiltiometil- 2- aminometil -3- fenil -5^nitro- indolból: 1- metilszulfonilmetil -5- fenil -7- nitro- 1.3- dihidro- 211- 1.4-benzodiazepin -2-on, o.p.: 192-194 C*, hozam: 80%. 15 7. példa Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 1- (0- metiltio-etii) -2- aminometil -3-fenil- 5- klór- indol helyett 1- (fi- metilszulfinil- etil) -2-2o aminometil- '$- fenil- 5-klór- indolból indulunk ki. Ifin 161 C*-on olvadó 1 '0J-metilszulfonil-etil)-5- fenil- 7-klór-l,3-> dihidro- 2H- 1.4- nen/odiazepin -2-ont kapunk. Hozam: 84%. Ugyancsak az 5. példában leírttal egyező' módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 25 1- (j3- metilszulfíniletil) -2- aminometil -3- (o- fluorfenil) -5-klór-idnolból: 1- (fi- metilszulfonil- etil) -5- (o- fluorfenil) - 7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-on, o.p.: 155-156 C", hozam: 79%: 30 1" metilszulfinilmetil -2- aminometil -3- fenil -5- klórindolból: 1- metilszulfonilmetil -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, o.p.: 163 165 C*, hozam: 81%: 1- metilszulfinilmetil -2- aminometil -3- fenil -5- nitro-35 -indolból: 1- metiiszulfonümetil -5- fenil -7- nitro- 1,3- dihidro- 211- 1,4-benzodiazepin -2-on, o.p.: 192-194 C*, hozam: 83%. 8. példa 40 2 g 1- (fi- metiltioetil) -2- aminometil -3- fenil -5- klórindol 60 ml széntetrakloriddal készített oldatába 0 C* és 7 C" közötti hőmérsékleten ozonizált oxigént vezetünk keverés közben, 3 óra hosszat. A reakcióelegyet azután jeges vízbe 45 öntjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot benzolban oldjuk és semleges aluminiumoxidon 50 kromatografaljuk. Etilacetáttal elualunk és az eluátum bepárolása útján kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk, llymódon 1- (ß- metilszulfonil- etil) -5- fenil -7- klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4- benzodiazepin -2-ont kapunk, amely 160-161 C'-on olvad. Hozam: 89%. 55 9, példa Tablettánkint 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettázott ' gyógyszerkészítményt állítunk elo az alábbi anyagok tclgO használásával: 1- (fi- metilszulfonil- etil) -5- (o-fluor- fenil)-7- klór- 1,3- dihidro- 211- 1,4- benzodiazepin -2-on 25 g tejcukor 110 g kukoricakemény ítő 61 g gg talkum 3 g magnéziumsztearát 1 g 200 g A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményítő 70 nagyobb részével alaposan összekeverve, desztillált vízzel masszává gyúrjuk és szitán átnyomva szemcsésítjük. A megszárított szemcsékhez hozzákeverjük a kukoricakeményítő fenn maradt részét, a talkumot és a magnéziumsztearátot és ebből a keverékből 1000 darab, 0,2 g egyenkénti súlyú, 25 75 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. 6