162328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-amino- és alfa-ureido-ciklo-hexadienilalkil-penicillinek előállítására
5 ÍÜ2328 6 száraz vagy vizes hordozóban mosásra vagy permetezésre való felhasználásra. Az új vegyületek alkalmasak azonkívül adalék-' ként állati takarmányokban. A következő' példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat g Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10 A módszer a) D-2-Amino-2- (1,4-ciklohexadién-1-il)-ecetsav 15 11,0 g (72,7 mmól) D-fenilglicinnek 900 ml, desztilláció után a nedvesség nyomainak eltávolítására 45 mg lítiummal kezelt cseppfolyós ammóniával készült oldatához lassan hozzáadunk 370 ml vízmentes terc-butilalkoholt. Ezután 2 óra alatt kis részletekben hozzáadunk 1,65 g (3,27 egyen- 20 érték) ütiumot állandó kék színeződésig. A kék reakciókeverékhez 38 g trietilamin-hidrokloridot adunk. Az ammóniát szobahó'mérsékleten éjjelen át elpárologni hagyjuk, és a maradék oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A /ehér maradékot kevés metanol-víz elegyben oldjuk, és 4 liter 25 hideg 1:1 kloroform-aceton elegyhez hozzáöntve kicsapjuk a nyersterméket. 20 percnyi keverés után a szuszpenziót szűrőre visszük, és a fehér szűrőlepényt vákuumban megszárítjuk, majd porítjuk, és megismételjük az 1:1 kloroformacetonból való kicsapást. 11,8 g fehér kristályos terméket 30 kapunk kvantitatív hozammal, de kissé szennyezve litiumkloriddal; elemzés szerint 0,6% kloridiont tartalmaz. Olvadáspontja 297° (bomlik); fa)D -89,7° (2 n nátriumhidroxid oldatban). 36 b) N- 2-amino- 2-(1,4- ciklohexadién 1-iD- ecetsavas nátrium-metilacetecetészterenaminja 306 mg (2,00 mmól) D-2- amino-2- (1,4-ciklohexadienil) -ecetsavat melegítés közben feloldunk 108 mg (2,00 mmól) 40 nátriummetoxidnak 4,3 ml analitikailag tiszta metilalkohollal készült oldatában. Hozzáadunk 255 mg (0,24 ml, 2,20 mmól) metilacetoacetátot, és 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A metilalkoholt vákuumban csaknem teljesen eltávolítjuk. 5 ml benzolt adunk a reakciókeverékhez, és kis 45 térfogatra bepároljuk. A benzol hozzáadását és a bepárlást többször megismételjük a metilalkohol és a víz teljes eltávolítására. A terméket éjjelen át kevés benzolból kristályosítjuk. Szűréssel elválasztjuk, benzollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Hozam 463 mg. M c) 6-[D-2-Amino-(1,4-ciklohexadién-1-il)-acetamido]- penicillánsav 358 mg (1,66 mmól) 6-aminopenicillánsavat 2,5 ml vízzel 56 élénken keverünk, miközben 0,23 ml trietilamin fokozatos hozzáadásával a pH-t 8,0 alatt tartjuk. A végső pH 7,4. 0,85 ml acetont adunk hozzá, és az oldatot -10°-on tartjuk. 469 mg (1,715 mmól) b) szakaszban készült terméket 20°-on 4,25 ml acetonnal keverünk. Hozzáadunk egy csepp 60 N-metilmorfolint, majd lassan hozzáadunk 198 mg jéghideg etilklórformiátot. Ezután hozzáadunk 0,43 ml vizet. A zavaros reakciókeveréket -20°-on 10 percig keverjük. Az így kapott zavaros vegyes anhidrid oltatot hozzáadjuk a 6-aminopenicillánsav-oldathoz. Teljes oldódást észlelünk. Az olda- 86 tot 30 percig -10°on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, híg sósavval megsavanyítjuk 2,0 pH-ra, és élénk keverés közben a pH-t ezen a szinten tartjuk 10 percig. Ezután az oldatot 5 ml xilollal extraháljuk. A vizes fázisra 5 ml metilizobutilketont rétegzünk, a pH-ját n-nátriumhidroxid 70 oldattal beállítjuk 5,0-ra, és éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A képződött kristályos 6-[ D-2 -amino(1,4-ciklohexadién-l-il)- acetamido] -penicillánsavai nátriumsó hidrátját szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. •?• Olvadáspontja 202° (bomlik). d) 6- [D-2-Amino- (1,4-ciklohexadién -1-il) -acetamido) -penicillánsavas kálium és nátrium A c) szakaszban kapott kristályos terméket 25 ml vízben szuszpendáljuk, és élénk keverés közben hozzáadunk egyenértékű mennyiségű vizes 0,1 n káliumhidroxid oldatot. Az oldatot vákuumban 25 - 30°-on bepárolva a káliumsót kapjuk. A termék tovább tisztítható vizes acetonból való átkristályosítással. Ugyanígy állítható elő a nátriumsó nátriumhidroxid oldathoz használva. e) 6- [D-2-Amino- (1,4-ciklohexadién -1-il) -acetamido J-penicillánsav- pivaloiloximetilészter 30 mg (0,2 mmól) klórmetilpivalátot hozzáaduuk 373 mg (1 mmól) d) szakaszban készült nátriumsó, 0,2 ml 5%-os vizes nátriumjodid oldat és 85 ml aceton keverékéhez iners atmoszférában. 16 órai keverés után 25°-on a reakciókeveréket 1 óra hosszat forraljuk, majd 25c -ra hűtjük. A reakciókeveréket leszűrjük, és a szüredékből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az acetont. A maradékot megosztjuk etilacetát és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat között. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, a mosóvíz semlegessé válásáig. Nátriumszulfáton való szárítás után a szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradék éterrel kezelve megszilárdul. Olvadáspontja 149-151° (bomlik). A hidroklorid előállítására egy egyenérték így kapott termékhez dimetoxietánban egy egyenérték etanolos hidrogénklorid oldatot adunk. B módszer f) Az e) szakasz termékét úgy állítjuk elő, hogy a c) szakaszban a 6-aminopenicülánsav helyett 526 mg (1,66 mmól) 6-aminopenicUlánsav-pivaloiloximetilésztert használunk.' Olvadásponta 149 - 151° (bomlik). 2. példa Az 1. példa e) szakaszában a klórmetilpivalátot 22 mg klórmetilacetáttal helyettesítve a 6- [D-2-amino- (1,4-ciklohexadien -1-il) -acetamido) -penicillánsav acetoximetilészterét és annak hidrokloridját kapjuk. 3. példa Az 1. példa szerint eljárva, de az e) szakaszban klórmetilizobutirátot és az a) szakaszban DL-4-metilfenilglicint használvaa6[DL -2-wnino (4-metil- 1,4-ciklohexadien- l-il>acetamido] -penicillánsav izobutiriloximetilészterét kapjuk. 4. példa a) 6- [D-2-Ureido- (1,4-ciklohexadien -1-il) -acetamido]penicillánsav és sói • 300 mg 6- [D- 2-amino- (1,4- ciklohexadién- 1-il)- acetamido] penicillánsav félhidrátnak 7,0 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 600 mg káliumcianátot. A csakhamar víztisztává váló reakciókeveréket 22 - 24°-on állni hagyjuk, miközben a pH-t 6 n sósav gyakori hozzácsepegtetésével 5,0 és 6,9 között tartjuk, öt óra múlva az oldatot jégfürdőben lehűtjük, n sósavval 1,9 pH-ra megsavanyítjuk, a csapadékot szűrőre visszük, 10 ml hideg vízzel mossuk, és vákuumban kalciumklorid fölött megszárítva 200 mg 6-[D-2- ureido- (1,4-ciklohexadien-l-il) -acetamido] -penicillánsav- monohidrátot kapunk. Olvadáspontja 174° (bomlik). •
