162328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-amino- és alfa-ureido-ciklo-hexadienilalkil-penicillinek előállítására
162328 A kicsapott és mosott 6-[ D-2-ureido- (1,4-ciklohexadien-Í -il) -acetamidoj-penicillánsavat 25 ml vízben szuszpendáljuk, és élénk keverés közben hozzáadunk egyenértékű 0,1 n vizes káliumhidroxid oldatot. Az oldatot vákuumban 25 - 30°-on bepárolva 235 mg káliumsót kapunk. Ez a termék jódometriaüag meghatározva 75% tisztaságú, és tovább tisztítható vizes acetonból átkristályosítva. A nátriumsó ugyanígy készül nátriumhidroxid oldattal. b)6- [D-2-Ureido-2- (1,4-ciklohexadien-1-il) penicillánsav- pivaloiloximetilészter -acetamidoj- 10 4,2 g (0,01 mól) 6-[D-2-ureido-2- (1,4-ciklohexadien-l-ü) -acetamidol -penicillánsavas nátriumnak és 3,0 g (0,02 mól) klórmetilpivalátnak 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában 24 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket 500 ml etilacetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 100 - 100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, n sósavval és vízzel mossuk. Az etilacetátos fázist megszárítjuk, és bepárolva a cím szerinti terméket kapujk. Olvadásponta 159 - 162°. 5. példa 6- [D- (2-Ureido-2-2) -1,4-ciklohexadien-1-il) -penicillánsav-pivaloiloximetilészter ampulla 250 mg hatóanyagot tartalmaz. Az ampullához 1 mi injekciós vizet adva intramuszkuláris befecskendezésre alkalmas szuszpenciót kapunk. 7.példa összekverjük a következő alkotórészeket: <H D-2-amino-2-(l,4-ciklohexadien-l-il)acetamidoj-penicillánsav-pivaloiloxi- metilészter 250 g tejcukor 56)9g magnéziumsztearát 31 g Az összekevert alkotórészeket szétosztjuk Í000 megfelelő méretű zselatinkapszulába. Minden kapszula 250 mg hatóanyagot tartalmaz. 15 20 25 -acetamidol 1,97 g (0,01 mól) D-(2-ureido-2-(l,4-ciklohexadienil-ecetsavat es 1,0 g (.0.U1 mól), trietáamint feloldunk 50 ml 1:1 arányú aceton-víz elegyben. Az oldathoz -10°-on 15 perc alatt hozzáadunk 0,01 mól izobutilklórformiátot. Ezután hozzáadjuk 3,2 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav- pivaloiloximetilészternek 50 ml acetonnal készült oldatát. A reakciókeveréket 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldatot 500 ml etilacetáttal hígítjuk, és sorban vízzel, 0d n sósavval és 0,1 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 159- 162°. 30 40 6. példa Intramuszkuláris injekciók céljára alkalmas steril port 45 állítunk elő a következő alkotórészekből: 6-|D-2-amino (1,4-ciklohexadien- 1-il) -acetamido J -penicillánsav- pivaloiloximetilészter, steril 250 g lecitinpor, steril 50 g nátriumkarboximetilcellulóz, steril 20 g 50 A steril porokat aszeptikusán összekeverjük, 1000 steril ampullában elosztjuk, és az ampullákat lezárjuk. Minden 8. példa Tablettákat készítünk a következő alkotórészekből: 6- [D-2- amino-2- (1,4-ciklohexadien -1-il) - acetamido|penicillánsav-pivaloiloximetilészter 5 kg polivinilpirrolidon 360 g tejcukor 780 g talkum 80 g magnéziumsztearát 80 g A hatóanyagot a tejcukorral keverjük, és a keveréket a polivinilpirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. A nedves terméket átszitáljuk, és 45°-on szárítjuk. A száraz terméket átszitáljuk, talkummal és magnéziumsztearáttal keverjük, és tablettázógépen 10 000 tablettává sajtoljuk. Minden tabletta .500 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű új a-amino- és a-ureidociklohexadienilalkil- penicillin- aciloximetüészterek és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítására - ebben a képletben B hidrogénatomot vagy - CO-NH, képletű csoportot és R1 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent -azzal jellemezve, hogy valamely (XVI) általános képletű 1,4-ciklohexadienil- alkánsav - ebben a képletben B a fenti jelentésű - aktivált alakját valamely (XVII) általános képletű penicillinszármazékkal reagáltatjuk — ebben a képletben A karboxilcsoportot vagy annak megfelelő sót vagy valamely -CO-0-CH2 -O-CO-R általános képletű észtercsoportot jelent (ebben a képletben R1 a fenti jelentésű) -, és ha a (XVII) általános képletben A karboxilcsoportot vagy annak megfelelő sót jelent, a terméket valamely Hal-CH2 -OCO-R1 általános képletű reakcióképes halogénmetilészterrel reagáltatjuk - ebben a képletben Hal halogénatomot jelent, és R1 a fenti jelentésű -, majd az így kapott (I) általános képletű terméket adott esetben savval kezeljük. 2 db rajz A kiadásért felel: A Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 740104. OTH. Budapest
