162327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon és -tion-származékok előállítására
162327 13 14 történő' átkristályosítással 282-283 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. Az oszlop etilacetáttal végzett további eluálása olaj alakja' ban l-ciklopropilmetil-4- (2'-piridü)- 6-bróm- 2(1 H)- kinazolinont eredményez, amelyet etanol-benzolból kristályosítunk át. Az átkristályosítás után 121-123 C° olvadáspontú (bomlás közben) 1-ciklopropilmetil- 4-(2'-piridil)- 6-bróm-2(1 H)- kinazolinon monoetanolt kapunk. 30. példa A 26. példa szerinti módon 5,73 g 4-(p-metoxifenil)-6-klór- 2(1H) kinazolinont reagáltatunk 5,4 g ciklopropilmetil-bromiddal. A reakció során izomerek keverékét kapjuk. Az elsó' izomert, az 1-ciklopropilmetil- 4-(p-metoxifenil)-6-klór- 2(1H)- kinazolinont alkoholból kristályosítjuk át. Az így kapott halványsárga prizmás kristályos anyag 169-170 C°-on olvad. A másik izomert, a 2-ciklopropilmetoxi -4-(p-metoxifenil)- 6-klór- kinazolint sárga kristályok alakjában kapjuk meg. Ez a vegyület 109-110 C*-on olvad. 31. példa • 2.0 g l-ciklopropilmetil-4- fenil-6-nitro- 2(1H) kinazolinon, 6 g foszforpentaszulfid és 40 ml piridin keverékét 20 oran át forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés közben, lehűtés után a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, és a kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként kloroformot használunk. 0,1 g 1-ciklopropilmetil- 4-fenil- 6-nitro-2(1 H)— kinazolin-tiont kapunk. A nyers terméket etanolból és kloroformból átkristályosítjuk, és ekkor 205 206 Cc olvadáspontú sötét narancs színű lemeze^ kristályos terméket kapunk. 32. példa 3,27 g 1-ciklopropilmetil- 4-fenil- 6-klór- 2(1 H) kinazolintion 80 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 25-ml n káliumhidroxid-oldatot, azután szobahőmérsékleten 55 ml 3%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk a rendszerbe. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd vízzel felhígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktúmot vizzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2,7 g l-ciklopropilmetü-4-fenil- 6-klór- 2(1H)- kinazolinont kapunk, amely 173-174 C°-on olvad. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű kinazolinon és tion-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol D egy (II) vagy (III) általános képletű csoportot, W oxigénatomot vagy kénatomot, n nullát vagy 1. és 3 közötti egész számot, R, és R2 hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-csoportot, 1-4 szénatomszámú alkil-, alkoxi-, alkiltio- vagy trifluormetil-csoportot, R3 hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkil-, alkoxi-' vagy trifluormetil-csoportot, R„ 3-6 szénatomszámú cikloalkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy (VIII) általános képletű indol-származékot, ahol D, n, R,, Rj, R3 és R 4 jelentése a fenti, és R 5 1-4 szénatomszámú alkoxikarbonil-, karboxil-, karbamoilvagy ciano- csoport, egy oxidálószerrel reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol D, n, R,, R2, R 3 , R 4 és R s jelentése a fenti, hidrolizáljuk, és a kapott (IVa) általános képletű vegyületet, ahol D, n, R,, R2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti, adott esetben ammóniával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű 25. példa g A 15. példában leírt eljáráshoz hasonló módon, de az 5,13 g 4-fenil-6-klór- 2(lH)-kinazolinon 100 ml dimetilformamidos oldatát, 1 g 50%-os nátriumhidrid 30 ml dime tilformamidos oldatát és 5,4 g ciklopropilmetilbromidot, ^Q 5,82 g 4-fenil- 6,7-diklór- 2(1H)- kinazolinon 100 ml dimetilformamidos oldatával, 0,84 g 62,5%-os nátriumhidriddel és 6,0 g ciklopropilmetilbromiddal helyettesítve, 2,40 g 2-ciklopropilmetoxi- 4-fenil- 6,7-diklór-kinazolin kristályokat és 2,54 g 1-ciklopropilmetil- 4-fenil- 6,7-diklór- jg 2nH)-kinazolinon kristályokat kapunk, az előzőt etanolból átkristályosítva 102-103 C* olvadáspontú, színtelen tűs kristályokat, az utóbbit etanol-kloroformból átkristályosítva 206-207 C* olvadáspontú halványsárga szinű prizmás kristályokat kapunk. • 20 26. példa 25 A 17. példában leírt eljáráshoz hasonló módon, de a 4,52 g 4-fenil- 6-bróm 2(1H)- kinazolinon 100 ml dimetilformamidos oldatát, 0,84 g 62,5%-os nátriumhidridet és 4,5 g ciklopropilmetilbromidot 5,13 g 4-fenil- 6-klór- 2(lH)-kina- 30 zolinon 100 ml dimetilformamidos oldatával, 0,84 g 62,5%-os nátriumhidriddel és 6,0 g ciklobutilmetilbromiddal helyettesítve, 2,73 g 2-ciklobutilmetoxi-4-fenil- 6-klórkinazolint kapunk sárga olaj alakjában, é* 1.87 g 1-ciklobutilmetil -4-fcnil 6-klór- 2(lH)-kinazolinoi: kristályokat, az utóbbit etanolból 35 átkristályosítva 115-116 C olvadáspohtú halványsárga -./.mu tűs kristályokat kapunk. 2 7. példa 40 A 26. példában leírt eljáráshoz haosnló módon 5,13 g 4-fenil- 6-klór- 2(1 H)- kinazolinont 7,1 g ciklohexilmetilbromiddal reagáltatva (etanolból történő átkristályosítás után) 224,5-225,5 C° olvadáspontú színtelen lemezes 1-cik- 45 lohexilmetil-4-fenil-6-klór- 2(lH)-kinazolinon kristályokat és 87-88 C° olvadáspontú színtelen, 2-ciklohexilmetoxi- 4-fenil- 6-klór- kinazolin kristályokat kapunk. 28. példa A 26. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 5,13 g 4-fenil- 6-klór- 2(1H)- kinazolinont 6,52 g ciklopentilmetilbromiddal reagáltatva (etanol-kloroformból történő átkris- 55 tályosítás után) 222-223 C° olvadáspontú, halványsárga színű lemezes 1-ciklopentilmetil- 4-fenil- 6-klór- 2(1H)kinazolinon kristályokat és 82-84 C° olvadáspontú sárga színű 2-ciklopentilmetoxi- 4-fenil- 6-klór- kinazolin kristályokat kapunk. 60 29. példa A 17. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 1,21 g 65 4-(2'-piridil)- 6-bróm- 2(lH)-kinazolinon 20 ml dimetilformamidos oldatát, 0,17 g 62,5%-os nátriumhidridet és 1,2 g ciklopropilmetilbromidot reagáltatunk. A reakciókeveréket 100 ml vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, 70 és szárazra pároljuk. A 0,87 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal történő eluálás után 2-ciklopropümetoxi- 4-(2'-piridil)- 6-bróm- kinazolint kapunk, amelynek etanolból történő átkristályosítása 108-109 C° olvadáspontú, halványsárga színű tűs kristályokat ad. 75 7
