162326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 7-halogén-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

5 162326 6 • í-( (3-viniloxietil) -5-fenil -7-bróm- 1,3- dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, 1- ((3-viniloxietil) -5-fenil -7-nitro- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( (3-viniloxietil) -5- (o-tolü) -7-klór -1,3- dihidro- 2H- 1,4- 5 benzodiazepin -2-on, l-(ß- viniloxietil) -5-fenil -7-trifluormetil- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-( ^-viniloxietil) -5-( 2'-piridil) -7-klór -1,3-dihidro- 2H-1,4-• benzodiazepin-2-on, \Q l-( (3-viniloxietil) -5-( o-trifluormetilfenil) -7-klór- 1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( ^-viniloxietil) -5-( 2',6'-diklórfenil) -7-klór- 1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( 7-viniloxipropil) -5-(o-fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 15 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( rviniloxipropil) -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 0-alliloxietil) -5- (o-fluorfenil) -7-klór -1,3-dihidro -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 20 l-( 7-allUoxipropU) -5- (o-fluorfenü) -7-klór- 1,3-dihidro -2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-( (3-alliloxietil) -5- (o-fluorfenil) -1,3- dihidro -2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( (3-alliloxietil) -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzo- ft diazepin -2-on, l-( (3-alliloxietil) -5- (ó-klórfenil) -7-klór -1,3-dihidro -2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-( (3-allüoxietil) -5- (p-klórfenil) -7-klór -1,3-dihidro^ 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, 30 l-( (3-allüoxietil) -5-fenil- 7-bróm -1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( (3-alliloxietil) -5-fenil- 7-nitro- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( (3-vinüoxietil) -5-(2'-klór- 6'-fluorfenil) -7-klór- 1,3-di- 39 hidro- 2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, l-( /3-viniloxietil) -5- (2'-klór -4'-metilfenil )-7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( (3-viniloxietil) -5- (2', 6'-difluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin- 2-on, 40 l-( (3-1'- metil-viniloxietil) -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-( (3- buteniloxietil) -5-fenil -7-klór -1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( (3-3',3'-dimetil- alliloxipropil) -5-fenil- 7-klór- 1,3-dihidro- 45 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, H (3-3',3'-dimetü- allüoxietü) -5- (o-fluorfenil) -7-klór- 1,3 -dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 7-alliloxipropil) -5- (o-fluorfenil) -7-nitro- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on. GO A találmány szerint előállított (I) általános képlet ű benzodiazepin-származékok gyógyászatilag alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsawál, kénsawal, foszforsawal, salétromsawal, ecetsawal, •» maleinsawal, fumársawal, borkősawal, borostyánkó'sawal, citromsavval, kámforszulfonsawal, etánszulfonsawal, aszkorbinsawal, tejsawal vagy hasonló vegyületekkel képezett addíciós sóikká alakíthatók. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és go gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóik trankvilláns, szedatív, izomrelaxáns, altató és antikonvulzáns hatással rendelkeznek. Az l-( (3-metiltioetil) -5- (o-fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin- 2-on és az l-( (3- viniloxietil) -5- 68 (o-fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin-2-on pl. antikonvulzáns, izomrelaxáns és hexobarbitál-hatásfokozó aktivitással rendelkezik. A hasonló hatás-típusú és egyúttal rokon kémiai szerkezetű ismert vegyületek részletes leírását, kémiai és farmakológiai jellemzését L.K. Sternbach 70 és mtsai, J. Meicinal Chemistry, _8, 815-821 (19«| összefoglaló cikke tartalmazza. Az ott ismertetett származékok sorából elsősorban a klórdiazepoxid (2-metüamino -5-fenil- 7-klór- 3H- 1,4-benzodiazepin -4-oxÍd) bizonyult előnyösnek és. került széleskörű terápiás alkal- -7f mázasra. A találmány szerinti új vegyületek hatáseró'ssége azonban meghaladja a klórdiazepoxid hatásának erősségét is. Ennek szemléltetésére az alábbi táblázatban bemutatjuk az egéren, a hatóanyagok orális beadása útján végzett összehasonlító kísérleteink eredményeit. A táblázat egyrészt a vizsgált vegyületeknek a pentametiléntetrazollal kiváltott görcsöt gátló hatását, másrészt az ismert forgópálcás módszerrel végzett kísérletben mutatott hatását adjuk meg az ED5()-értékek alakjában, az ismert klódiazepoxiddal kapott megfelelő értékekkel összehasonlítva. A táblázat adatai világosan mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásossága sokszorosan felülmúlja a klórdiazepoxidét. Farmakológiai hatás egéren, p. o. Vizsgált vegyület ' Pentameti- Forgóléntetra- pálcás zolgátló ha- kísértés ED50

let,

EDJ0 mg/kg mg/kg 1 -tf-metiltioetil )-5-(o-fluorfeViil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on 0,4 1,4 • 1-(/J-viniloxietil)-5-o-fluor-4inil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-penzodiazepin-2-on 0,02 8 klórdiazepoxid (ismert) 6,0 95 A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű 1-helyettesített 7-halogén- 5-fenü- 1,3- dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin- 2-on- származékokat a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel, önmagukban ismert és hasonló célokra általánosan alkalmazott vivőanyagok, és/vagy más gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával alakíthatjuk orális vagy parenterális úton beadható szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, szuszpenziókká, oldatokká, elixirekké vagy hasonló készítményekké. E készítményekben a hatóanyag szabad bázis vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát a szóbajövő adagolási mennyiségekben káros mellékhatásokat nem okozó savakkal képezett addíciós sók, alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 0,3 g natriummetoxid 15 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 1 g 5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4- benzodiazepin -2-on 15 ml N,N- dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 90 percig 50 - 55 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, majd az elegyhez 10 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 3 ml 2-klór- etil-vinil- étert adunk. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 5 órán át 80 - 90 C°-on keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, vizes ammónioldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 10 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Szilárd termék alakjában l-( 0-viniloxietil) -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin ^2-ont kapunk. A termék izopropiléter-izopropanolos átkristályosítás után 89-91 C°-on olvadó színtelen, prizmás kristályokat képez. Hozam; 88%. A terméket éterben oldjuk, és az oldatot éteres sósavoldattal kezeljük. A kapott l-( ^-viniloxietil) -5-fenil -7-klór- 1,3- dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on- hidroklo- í