162326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 7-halogén-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
3 162326 4 A Z védőcsoport ill. védőcsoport-rendszer az irodalomban ismertetett eljárásokkal könnyen lehasítható egy vagy több csoportból áll. Z helyén pl. a következő csoportok állhatnak: ftaloil-csoport, rövidszénláncú alkilidén-csoport, így izopropilidén-gyök, benzál-csoport, egy karbobenzoxi-csoport és 5 egy hidrogénatom - ekkor az -N Z csoport benziloxikarbonilamino-csoportot jelent -, vagy hasonló csoportok. A védőcsoportot a szakirodalomban ismertetett módszerekkel hasítjuk le. Ennek megfelelően, ha pl. a (IV) általános képletű vegyületekben Z ftaloil-csoportot jelent, e vegyületeket JQ hidrazin-származékokkal, pl. hidrazinhidráttal vagy fenilhidrazinnal reagáltatva alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületekké. A reakciót előnyösen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, vizet, vagy a felsorolt 15 oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha Z helyén karbobenzoxi-csoportot és hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a kiindulási anyagokat' 20 hidrogénhalogenides kezeléssel alakítjuk végtermékekké. Hidrogénhalogenidként hidrogénkloridot vagy hidrogénbromidot alkalmazhatunk; e vegyületeket a megfelelő halogénhidrogénsavak formájában is felhasználhatjuk. A reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. 26 Oldószerként pl. metanolt, etanolt, ecetsavat, vizet, vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk vénre A reakció során közvetlenül is előállíthatjuk a kvart 30 végtermékeket, eljárhatunk azonban úgy is, hogy először az (V) általános képletű közbenső termékeket állítjuk elo - ahol Rj, Rj, R3 és n jelentése a fent megadott -, és az (V) általános képletű vegyületeket gyűrűzárással alakítjuk az (]i) általános képletű végtermékekké. Kívánt esetben, enyhe 35 reakciókörülmények fenntartása mellett - pl. a reakcióidő és a hőmérséklet megfelelő megválasztásával - az (V) általános képletű vegyületeket hidrogénhalogenidjeik formájában elkülöníthetjük. A gyűrűzárást úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületeket oldószer, pl. ecetsav, metanol, 40 etanol, piridin, dimetilszulfoxid vagy hasonló anyag jelenlétében, adott esetben bázis jelenlétében szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten tartjuk. A (IV) általános képletű kündulási anyagokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű aminoketonokat 45 - ahol R,, Ra, Rj és n jelentése a fent megadott - (VII) általános képletű vegyületekkel - ahol Z jelentése a fent megadott - vagy a (VII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaival, pl. a megfelelő savkloridokkal vagy vegyes savanhidridekkel reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, 50 hogy a (VIII) általános képletű indolvegyületeket - ahol R,, Rj, R3, n és Z jelentése a fent megadott - oxidálószerekkel, pl. krómsawal vagy ózonnal kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű 2-aminometil- 88 indol-származékokat - ahol R,, R2, R 3 és n jelentése a fent megadott - vagy a (IX) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit oxidálószerekkel reagáltatjuk. A savaddiciós sók közül a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat és foszfátokat említjük meg. Oxidálószerként pl. ózont, hid- 00 rogénperoxidot, persavakat - így perhangyasavat, perecetsavat vagy perbenzoesavat -, krómsavat vagy káÜumpermanganátot alkalmazhatunk, a felhasználható oxidálószerek körét azonban nem korlátozzuk a példaszerűen megemlített anyagokra. A reakció általában szobahőmérsékleten könnyen 65 végbemegy, adott esetben azonban szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten pl. 0 C°-100C° közötti hőmérsékleten, vagy az oldószer forráspontján is dolgozhatunk. A reakciót -előnyösen 10 - 60 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció legmegfelelőbb 70 hőmérséklete a felhasznált oxidálószertől függően változik. Oxidálószerként előnyösen krómsavat vagy ózont alkalmazunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként - a felhasznált oxidálószertől függően -pl. vizet, acetont, széntetrakloridot, hangyasavat, ecetsavat, '76 kénsavat vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az oxidálószert sztöchiometrikus, vagy annál nagyobb mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Ha oxidálószerként krómsavat alkalmazunk és a reakciót ecetsav jelenlétében végezzük, előnyösen az ekvimoláris mennyiség 2-3-szorosának megfelelő mennyiségű krómsavat használunk fel, és a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-aminometil-indol-származékot az oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. Ha oxidálószerként ózont alkalmazunk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A 2-aminometil-indol- származékot oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy hasonló anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oldatba vagy szuszpenzióba keverés közben ózon-oxigén elegyet vezetünk. A találmány szerint előállított nyers benzodiazepin-származékokat a reakcioelegy előzetes semlegesítése után, vagy a reakcioelegy semlegesítése nélkül végzett extrakcióval, vagy a reakcioelegy szárazra párlásával különíthetjük el. A kapott termékeket kívánt esetben önmagában ismert módon átkristályo sírással tisztíthatjuk. Az átkristályosításhoz oldószerként pL etanolt, izopropanolt, izopropilétert, a felsorolt oldószerek elegyeit, vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással pl. a következő benzodiazepin-származékokat állítjuk elő: ,l-( 0-metiltioetil) -5- (o-fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H' l,4-benzodiazepin-2- on, 'l-( 0-metiltioetil) -5- (o-klórfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( 0-metiltioetil) -5-fenil-7-bróm-l,3-dihidro -2H- 1,4-benzo-diazepin- 2-on, l-( 0-metütioetil) -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzódiazepin- 2-on, l-(0 -etiltioetil)-5- (o-klórfenii) -7-klór -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-(ß- izopropütioetil) -5-(o-fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( (3-n -propütioetil) -5-fenil -7-klór -1,3-dihidro -2H- 1,4-benzodeiazepin- 2-on, l-( 0-metiltioetil) -5-fenil -7-nitro- 1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzo-diazepin- 2-on, l-( 0-metiltioetil) -5-fenil- 7-ciano- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( 0-metiltioetil) -5-fenil-7- trifluormetil -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodeazepin-2-on, l-( 0-metiltioetil) -5- (2'- piridil) -7-bróm -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( 0-metiltioetil) -5-(o-tolil) -7-klór -1,3-dihidro- 2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 7-metiltiopropil) -5- (o-fluorfenil) -7-klór- 1,3-dihidro -2H-1,4-benzodeiazepin-2-on, !-( 7-metiltiopropil) -5-fenil- 7-klór -1,3-dihidro -2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 7-metiltiopropil) -5- (o-klórfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 0-metiltiopropil) -5- (o-fluorfenil) -7-klór -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 7-etiltiopropio) -5- (o-fluorfenil) -7-klór -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 0-metiltioetil) -5- (2',6' -diklórfenil) -7-klór -1,3 -dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 0-viniloxietil) -5-fenil -7-klór- 1,3-dihidro -2H- 1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( 0-vinüoxietil) -5-( o-fluorfenil) -1,3-dihidro -2H- 1,4-benzodiazepin -2-on, l-( 0-viniloxietil) -5-o-fluorfenil) -7-klór -1,3-dihidro -2H-1.4 -benzodiazepin -2-on, l-( 0-vinüoxietil) -5-( o-klóifenü) -7-klór -1,3-dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, l-( 0-viniloxietil) -5-(p-klórfenil) -7-klór- 1,3-dihidro- 2 H-1,4-benzodiazepin- 2-on, 2
