162316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-szubsztituált-5-benzil-pirimidinek előállítására
7 162316 8 A -NRS R S csoport helyén anilino-gyöktől eltérő, primer amino-csoportot vagy szekunder amino-csoportot tartalmazó (V) és (VIII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 0-alkoxi a- benzilidén- propionitrilt bázis és alkanol jelenlétében fölös mennyiségű aminvegyülettel reagáltatjuk. Bázisként a korábban már felsorolt vegyületeket alkalmazhatjuk, előnyösen azonban az alkanol oldószernek megfelelő alkoxid-bázist használjuk fel. A fenti eljárással pl. (3-metoxid-o- benzüicfen-propionitril és morfolin reakciójával, nátriummetoxidot tartalmazó metanol jelenlétében 0-morfolino -a- benzil- akrilnitrilt állíthatunk elő. Egy másik eljárásváltozat szerint az -NR5 R' csoport helyén anilino-gyöktől eltérő csoportot tartalmazó (V) és (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő ß- amino- abenzilidén- propionitril-izomerek izomerizációjaval állíthatjuk elő. A reakciót poláros, aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás második lépésében, továbbá az (V) általános képletű, ß- amino- a- benzilidén- propionitrilszennyezést lényegében nem tartalmazó ß- amino- abenzil- akrilnitril vegyületek és guanidin reakciójával adott esetben helyettesített fenil-gyűrűt tartalma/ó 2,4- diamino- 5-benzil- pirimidin-származékokat állítunk elő. A találmány szerint különösen előnyösen (IX) általános képletű vegyületeket állítunk elő aholR',R2,R 3 és R 4 jelentése a fent megadott - a megfelelő, (3-amino- abenzilidén- propionitril szennyezést lényegében nem tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - és guanidin reakciója útján. A reakció során a kívánt végtermékek nagy hozammal képződnek, és sem polimer-szennyezést, sem színes szennyezőanyagokat nem tartalmaznak. Ez az utóbbi előny rendkívül jelentős, ugyanis gyógyszergyártási célokra csak igen tiszta anyagok használhatók fel, és a szennyezett anyagok tisztítása nagy ráfordítást igényel. A találmány szerinti eljárással tehát igen előnyösen állíthatunk elő benzilpirimidin-származékokat. Különösen erős hatással rendelkeznek azok az 5- benzilpirimidin-származékok, amelyekben a benzil-rész fenil-csoportja p-helyzetéhez alkoxi-, pl. metoxi-csoport, és a szomszédos m-helyzethez/helyzetekhez előnyösen hasonló szubsztituens kapcsolódik. Ugyancsak jó hatással rendelkeznek azok a származékok, amelyekben a fenil-csoporthoz a felsorolt helyettesítőkön kívül' az o-helyzetben rövidszénláncú alkil-csoport, pl. metil-gyök kapcsolódik. A legelőnyösebb hatású pirimidin-származékok a trimethoprim, riiaveridine, ormetoprim és analógjaik. Az 5-benzil- pirimidin-származékok, így a (IX) általános képletű vegyületek, - melyekben a szubsztituensek jelentése ú fenti . valamint ezen belül a fent felsorolt helyettesítőket tartalmazó különösen előnyös származékokkülönösen előnyösen állíthatok elu a megtelelő /j-anüinu- származékokból. Az amin-vegyületet előnyösen magas hőmérsékleten, rövidszénláncú alkanol oldószer, pl. metaol, etanol vagy izopropanol jelenlétében reagáltatjuk guanidinnel. A reakciót előnyösen az elegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre, egyes esetekben azonban ennél alacsonyabb hőmérsékleten, pl. szobahőmérsékleten is dolgozhatunk. A reakció az légy visszafolyatási hőmérsékletén igen gyorsan, rendszerint néhány óra alatt végetér. Az anilino-csoporttól eltérő amino-csoportot tartalmazó, (V) vagy (VIII) általános képletű ß- amino- a- benzilakrilnitril- származékok pl. a megfelelő morfolino- vegyületek - alkanolok jelenlétében az anilino-származékoknál lassabban reagálnak guanidinnel. Azt találtuk, hogy a reakció sebessége lényegesen fokozódik, ha a guanidint karbonátja formájában alkalmazzuk, és a reakciót poláros, aprotikus oldószer, pl. a korábban felsorolt vegyületek jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen dimetilszulfoxidot vagy hexametilfoszforamidot alkalmazunk. A reakció 140 C° alatti hőmérsékleten lassan, kb. 160 C°-on, vagy annál magasabb hőmérsékleten viszont gyorsan zajlik le. A legjobb eredményt akkor érjük el, ha oldószerként dimetilszulfoxidot alkalmazunk, és reakciót az elesrv visszafolyatási hőmérsékletén, vagv ahhoz közeleső hőmérsékleten végezzük. A benzil- akrilnitirl-származék előállítása és a gyűrűzárás ugyanabban a közegben végezhető, ezesetben a 0-amino -a- benzil- akrilnitril közbenső termék elkülönítésére nincs szükség, megjegyezzük azonban, hogy tisztább benzilpirimidín-végtermékeket kapunk, ha a g közbenső terméket elkülönítjük. A fentiek szerint előállított benzil- pirimidin-származék végtermékek antibakteriális vagy szulfonamid- hatásfokozó tulajdonsággal rendelkeznek. A vegyületek hatáserőssége a szubsztituensektől, és az alkalmazási területtől függően vál-JQ tozik. A kapott végtermékeket adott esetben tovább reagáltathatjuk és a vegyületekre egyéb reakcióképes csoportokat vihetünk fel, a végtermék szubsztituenseinek értelmezési tartományán belül. A benziloxi-benzil- származékokat pl. hidrogénező ssel a megfelelő hidroxi-benzil- származékokká jg alakíthatjuk, vagy a hidroxi-benzil- származékokat a kívánt alkoxi-benzil-vegyületekké alkilezhetjük. A találmány szerinti eljárásokkal előnyösen a fenil-csoporton 3,4- dimetoxi-, 3,4,5-trimetoxi- vagy 2-metil- 4,5- dimetoxi-helyettesítőt tartalmazó vegyületeket állítunk elő. Az 2o ezeket a helyettesítőket hordozó benzilpirimidin-származékok igen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárásokat az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1.-58. példa az eljárás első lépésének, az akrilnitril-származék 2g közbenső termékek előállításának különféle kiviteli módjaira, a további példák pedig az eljárás második lépésére, az így kapott, a benzál-izomert nem, vagy csak igen korlátozott mennyiségben tartalmazó akrilnitril-származéknak, a 2,4-diamino- 5-benzil- pirimidin végtermékké való átalakítására 3Q vonatkoznak. /. példa 3g 98 g 3,4,5- trimetoxibenzaldehid, 85 g ß- anilino-propionitril és 175 ml dimetilszulfoxid elegyét 125 C°-ra melegítjük. Az elegyhez részletekben 5 g nátriummetoxid 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegy 130 C-ra melegedik. Az elegyet 17 percig ezen a hőmérsékleten 40 tartjuk, majd lehűtjük, vízzel elegyítjük, és (3-anilino- a- 3,4,5-trimetoxibenzil-akrilnitril kristályokkal beoltjuk. Az elegyet a csapadékkiválás befejeződéséig 25 C-on keverjük, majd 400 ml vizet adunk hozzá. A terméket szűréssel összegyűjtjük, majd 600 ml jeges vízben feliszapoljuk. A terméket kiszűrjük, 45 320 ml hideg (kb. 5 C°-os), denaturált etanolban feliszapoljuk, majd a kristályos 0-anilíno- a- 3,4,5- trimetoxibenzilakrilnitrilt kiszűrjük, 40 ml hideg, denaturált etanollal és 100 ml hexánnal mossuk. 115 g terméket kapunk. A termék ultraibolya fényben végzett elemzés alapján 98%-os tiszta-30 ságú, metanolos átkristályosítás után 132-133 C°-on olvad., 2. példa 55 49 g 3,4,5- trimetoxibenzaldehid, 40 g ß- anilino- propio nitril és 85 ml dimetilszulfoxid elegyét 130 C°-ra melegítjük, és az elegyhez 35 perc alatt 2,5 g káliumhidroxid 12,5 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 30 percig 132-133 C°-on tartjuk, majd az 1. példában leírt gO módon feldolgozzuk. 57 g szilárd, kristályos 0-anilino- a-3,4,5- trimetoxibenzü- akrilnitrilt kapunk. 3. példa 66 117,5 g (0,6 mól) 3,4,5-trimetoxibenzaldehid. 101 g (0.69 mól) 0-anilino-propionitril és 348 ml száraz.desztillált dimetilszulfoxid elegyét teljes oldódásig 40 C°-on tartjuk. Az elegyet 12 C°-ra hűtjük, és 491 ml 13,6%-os terc. butanolos 70 kálium-terc. butoxid-oldatot (0,6 mól) adunk hozzá 10 perc alatt. Az adagolás alatt az elegyet hűtjük. Az adagolás végén az elegy hőmérséklete kb. 30 C. Az elegyet 40 C-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegybó'l vákuumban, 55 C°-os fürdőhőmérsékleten 76 lepároljuk a t-butanolt. A maradékot 30 C-ra hűtjük, és 100 4
