162316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-szubsztituált-5-benzil-pirimidinek előállítására
5 162316 6 képletű szabad amin pKa értéke eló'nyösen O-nál nagyobb, célszerűen azonban 6-nál kisebb érték. Az-NRS R* általános képletű csoport eló'nyösen primer anilino-csoport lehet. A primer anilino-csoport fenil-gyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenst, így pl. halogén-, 5 rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-helyettesítőket hordozhat, a legelőnyösebbnek azonban a helyettesítetlen anilino-csoport bizonyait Az -NRS R 6 _ csoport ezen belül előnyösen o- vagy p-toluidin-, p-anizidin-, p-klóranilin-, 2,5-diklóranflin- vagy 3,4-diklóranilin-csoportot is jelenthet, 10 Az -NR'.R*. csoport továbbá a fentiek szerinti meghatározáson belül primer anilino-csoporttól eltérő egyéb primer amino-csoportot, így monoalkilamino-, benzilamino-, naftilamino-csoportot — célszerűen 0-naftilamino-gyököt, vagy szekunder amino-csoportot, így dialkilamino-, pirro- 15 lidino-, piperidino-, N-metilanilino- vagy piperazino-csoportot, célszerűen azonban morfolino-csoportot is képviselhet. A találmány szerinti eljárással eló'nyösen a (VIII) általános képletnek megfelelő tiszta, 0-amino- 4- benzilidén- propi- 35 onitril- izomert lényegében nem tartalmazó, 0-amino- abenzilakrilnitrileket állítunk elő. A képletben -NR5R' jelen-'' tése a fent megadott és az R1 , R 2 , R 3 , és R 4 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy benziloxi- 26 csoport, vagy haR1 és R 2 hidrogénatomot jelent, az R* é« R4 csoport együttesen metüéndioxi-gyököt is képezhet. Az (V) és (VIII) általános képletű vegyületekben az alkü-és alkoxi-szubsztituensek 1-4 szénatomot, tartalmazhatnak, 30 így metil-, etil-, propil-, n-, izo- vagy terc.butü-csoportok, ül. a megfelelő aíkoxi-gyökök lehetnek. A halogénatomok a következők lehetnek: klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom. Az -NR'R* általános képletű helyettesített amino-csoport előnyösen össiesen legföljebb 12 szénatomot tartalmazhat. Az 35 (V) általános képletű vegyület Ar-, illetve a (VIII) általános képletű vegyület fenil-csoportja a p-helyzetben előnyösen benziloxi-, hidroxil-, célszerűen alkoxi-, pl. metoxihelyettesítőt hordozhat, és a p-helyzetű szénatommal szomL szédos egy vagy két szénatom előnyösen ugyancsak azonos 4Q vagy hasonló alkoxi-helyettesítőt hordozhat. Az alkoxi-, pl. metoxi-helyettesítőkön kívül a fenil-csoport az orto-helyzetben alkil-, pl. metil-helyettesítőket is tartalmazhat. Az (V) és (VIII) általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő. Az előállításmód a kapott vegyület 4f, reakciókészségétől, és a további reakcióktól függően változik., A további reakciólépéseket — így pL a klinikai felhasználásra szánt pirimidin-vegyületek tióéjtítási eljárását - nagymértékben befolyásolja az -NRS R* általános képletű kilépő csoport jellege. K> Az egyik eljárásváltozat szerint az (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő benzaldehid-származékokat és a megfelelő 0-amino- propionitrileket bázis jelenlétében, a kiindulási anyagokat oldó, közömbös, poláros, aprotikus oldószerben reagáltatjuk. 55 Poláros, aprotikus oldószerként hexametilfoszforamidot vagy N,N-dimetilacetamidot, előnyösen azonban dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A bázisok hidroxid- vagy alkoxid-vegyületek, előnyösen rövid szénláncú alkoxid-származékok, célszerűen metoxid- vagy terc.butoxid-vegyületek gQ lehetnek. A bázisok kationja pl. alkálifém-ion, így nátriumvagy kálium-ion, vagy kvaterner ammónium-ion, pL N-benzil-N,N,N-trtaetilammónium-ion lehet. A bázist előnyösen katalitikus mennyiségben, azaz a kiindulási aldehid-vegyületre számított legföljebb kb. 0,3 tt mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót célszerűen 60 C° fölötti hőmérsékleten, előnyösen 90-130 C°-on hajtjuk végre. Különösen jó eredményt érünk el, ha az ismertetett körülmények között oldószerként dimetilszulfoxidot alkalmazunk. 70 A végtermékek ugyancsak nagy hozammal képződnek, ha a 0- helyzetben primer anilino-helyettesítőt hordozó propionitril vegyületeket 0,5-2 mólekvivalens bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten (kb. 20 C°-on), vagy annál kissé<magasabb hőmérsékleten, azonban legföljebb 60 C°-on reagál- -76 ' tatjuk a megfelelő aldehid származékkal. Oldószerként dimetilszulfoxidot, vagy egyéb poláros, aprotikus oldószert, pl. hexametilfoszforamidot alkalmazhatunk. A 0-anilino- vegyületek előállítása során bázisként előnyösen terc.butoxidvegyületet, célszerűen kálium-terc. butoxidot, oldószerként pedig dimetilszulfoxidot alkalmazunk, míg a 0 -morfolinoszármazékokat előnyösen dimetilszulfoxid és nátriummetoxid jelenlétében állítjuk elő. Egy másik eljárásváltozat szerint az (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő 0- hidroxi- 0-fenetil-metilszulfon vagy -szulfoxid és a megfelelő 0-aminopropionitrü -reakciójával állítjuk elő. A reakciót előnyösen a kiindulási anyagokat oldó, közömbös, poláros, aprotikus oldószer és bázis jelenlétében, 30 C* fölötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként alkoholt, pljnetanolt, etanolt vagy izopropanolt, vagy valamely egyéb, a korábbiakban felsorolt, poláros, aprotikus oldószert alkalmazhatunk. Bázisként olyan erős lúgokat használunk fel, amelyek a szulfonvagy szulfoxid-reagensek nagy hányadát anionná alakítják; ilyen vegyületek pl. a hidroxidok és alkoxidok - előnyösen metoxid- vagy terc.butoxid-yegyületek -, amelyek kationként alkálifémiont tartalmaznak. Ezzel az eljárásváltozattal különösen eló'nyösen állíthatunk elő az -NRf R' csoport 'helyén anilino-gyököt tartalmazó vegyületeket, továbbá az Ar fenil-csoport pára és/vagy meta-helyzetében alkoxi-szubsztituenst tartalmazó származékokat. Az (V) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő 0- hidroxi-a- benzil-akrilnitril és a megfelelő amin reakciójával is előállíthatjuk. A reakciót oldószerben is végrehajthatjuk. Oldószerként aprotikus anyagokat, így benzolt vagy alkoholokat, pl. etanolt alkalmazhatunk. A reakciót eló'nyösen magas hőmérsékleten, célszerűen az elegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. Az amino-csoport cseréjét igen nagy hozammal hajthatjuk végre - a hozam sok esetben mindkét lépésben 90% fölötti érték -, és a kapott termékből általában nagyobb hozammal állíthatunk elő jobb minőségű végtermékeket, pl. benzilpirimidin-származékokat, mint az eredeti 0-amino-származékból. A fenti eljárást különösen előnyösen alkalmazhatjuk az i-NRs R* csoport helyén gyengén bázikus anilino-gyököt, pl. pklór- anilino-csoportot tartalmazó 0- amino-a- benzil- akrilnitril-származékok előállítására, ebben az esetben ugyanis a benzaldehides kondenzáció kiindulási anyagának a megfelelő 0-anilino- propionitrilnek előállítása nehézségekbe ütközik. Egyes (V) és (VIII) általános képletű vegyületeket egyéb módszerekkel is előállíthatunk. -Az-NRSR'csoportban Rf vagy R( helyén adott esetben helyettesített tenü-gyűrűt tartalmazó, primer anilino-csoportot hordozó vegyületek előállítása során a megfelelő benzaldehid-származékokat 0-primer-anilino- propionitril-vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen a reagenseket oldó, közömbös, poláros, protonos oldószerben - pL alkoholokban -, bázis jelenlétében, előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. 40-80 C*-on hajtjuk végre. Ha reagensként egy vagy több metoxi-csoporttal helyettesített benzaldehidet alkalmazunk, a reakciót célszerűen metanolban végezzük, ugyanis az oldószer és a szubsztituensek helyettesítéses reakcióba léphetnek. Bázisként a korábban már felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A reakcióelegyhez pl. az aldehid mennyiségére számított több mint 1 mólekvivalens bázist adhatunk, különösen akkor, ha a reakciót a fenti hőmérséklettartomány alacsonyabb értékein végezzük. ! t A fenti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő anilin-származékot vagy savaddiciós sóját olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyek -NR'R* csoportjának megfelelő szabad amin pKa értéke a reagens «BÜn-vegyület pKa értékénél legalább kb. 3-4 egyseméi nagyobb. A fenti eljárással pl. a morfolino-.szubszr tituenrt köavetlenül anilino-csoportra cserélhetjük, ugyanis a morfolin pKa értéke kb. 8,6, míg az anilin pKa értéke kb. 4-5. A reakciót előnyösen poláros, nem-vizes oldószerben, pl. etanolban vagy jégecetben, a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre.
