162316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-szubsztituált-5-benzil-pirimidinek előállítására
3 - 162316 4 zó'dött acetilbrómtimint helyettesített benzolvegyülettel reagáltatják, (c) a terméket halogénezőszerrel reagáltatják, és (d) a kapott halogénszármazékot aminálják. Az eljárás hátránya, hogy az acetilbrómtimin előállítása bonyolult és költséges, a benzolvegyület és acetilbrómtimin kondenzációja során a 5 • közbenső' termék csak kis hozammal képződik, az utolsó reakciólépést nyomás alatt kell végezni, és ez a reakció rendszerint egyensúlyi állapothoz, következésképpen kis hozamhoz vezet. A végterméket tehát négylépéses eljárással állítják elő, és egyik reakciólépés sem gazdaságos. 10 Egy másik eljárásváltozat szerint a 957 797 sz. brit szabadalmi leírás ismertetett eljárás során fellépő polimerképződést úgy csökkentik, hogy az (la) ill. (Ib) általános képletű vegyületek 0-alkoxi- származékainak kettős kötését átmenetileg telítik. A telítést alkoholban oldott fölös mennyi- 15 ségű aikálifém-alkoxiddal végzik. Az eljárás során (II) általános képletű acetál-származékok képződnek. A folyamatot a (B) reakcióegyenlet írja le. A képletekben Me metil-csoportot jelent, Ar jelentése a fent megadott. Ezután a (II) általános képletű acetál-vegyületeket alkoholos oldatban guanidinnel 20 reagáltatják. A lúgos közegben a kettős kötés ismét kialakul, és a képződött (IT)) általános képletű közbenső termék 5-benzil-pirimidin- származékok képződése közben reagál a guanidinnel A (II) általános képletű acetátok úgy is előállíthatók, hogy 26 a megfelelő aromás aldehidet 3,3-dialkoxi- propionitrillel kondenzáltatják, majd a kapott 3,3-dialkoxi-2-benzálpropionitril közbenső terméket — előnyösen katalitikusan -redukáhák. A 957 797 sz. brit szabadalmi leírás 14. példájában leírt 30 eljárásban veratraldehidet nátrium és etanol jelenlétében 0-dimetUaminopropionitrillel reagáltatnak, és így 32%-os hozammal (III) képletű 0-dimetUaminoveratrálniirilt és (IV) képletű 0-etoxiveratrálnitrilt kapnak. A kapott elegyet ezután guanidinnel ciklizálják, és így 2,4-diamino-5- (3',4'-dimetoxi- 35 benzil)- pirimidin képződik. Meg kell jegyeznünk, hogy mini a (III), mind a (IV) képletű vegyület benzál-izomer. A találmány tárgyát oly eljárás képezi, amellyel a kívánt 2,4-diamino- 5-benzil- (vagy helyettesített benzil-) pirimidineket jó hozammal, az említett melléktermékektől és a 40 0-aminoa- benzilidén- propionitril izomer-módosulattól lényegileg mentes 0-amino a-benzil- [vagy -(helyettesített)-benzil] akrilnitril közbenső termékeken keresztül állíthatjuk elő, olymódon, hogy a) valamely, a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített 46 benzaldehidet a reaktánsokat oldó, a reakció szempontjából közömbös, poláros, aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében, a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített 0-amino- propionitrillel reagáltatunk, vagy b) valamely, a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített 00 0-hidroxi-ß- feniletil- metilszulfont vagy -szulfoxidot valamely, a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített 0-amino- propionitrillel reagáltatunk, vagy c) valamely, a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített 0-hidoxi-a- benzil- akrilnitrilt valamely, a kívánt végter- K méknek megfelelően helyettesített aminnal reagáltatunk, vagy d) valamely, a kívánt terméknek megfelelően helyettesített benzaldehidet poláros, protonos oldószerben a kívánt terméknek megfelelően helyettesített 0-primer anilino- 60 propionitrillel reagáltatunk, vagy e) valamely, a kívánt végterméknek megfelelően helyettesített anilin savaddiciós sóját olyan (V) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben az NR5R* csoportnak megfelelő szabad amin pKa értéke a reagens M aniÜn-vegyület pKa értékénél legalább kb. 3-4 egységgel nagyobb, vagy f) valamely, a kívánt terméknek megfelelően helyettesített 0-alkoxi-a-benzilidén propionitrilt valamely alkanol ésbázis jelenlétében egy feleslegben vett, anilintól eltérő f0 primer aminnal vagy szekunder aminnal reagáltatunk, vagy -pedig g) valamely, a kívánt terméknek megfelelően helyettesített 0-amino a-benzilidén- propionitril- izomert poláros-aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében izomerizáíunk, '1% és az így kapott, 10 súlyánál lényegesen kevesebb, általában legfeljebb 5 súly%, előnyösen legfeljebb 2 súly% benzálizomert tartalmazó (V) vagy (VIII) általános képletű 0-aminoa-benzil-[vagy- (helyettesített) -benzil-] akrilnitrilt - e . képletekben Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, NRSR' jelentése rövidszénláncú alifás-, adott esetben O-t is tartalmazó heteröciklikus- vagy aromás amino-csoport, mimellet az R5 és R s csoportok egyike hidrogént is jelenthet, R',R2 ,R\R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alku-, rövidszénláncú alkoxi- vagy benziloxicsoport és ha az R1 és R s csoportok hidrogénatomotjelentenek, az R3 és R 4 csoportok együttesen metiléndioxi-csoportot is képezhetnek -guanidinnel reagáltatjuk. Ezzel az eljárással különösen előnyösen a (IX) általános képletnek megfelelő 2A- diamino- 5-benzil- (vagy helyettesített benzil-) pirimidineket - e képletben R',R2,R J ,R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alku-, rövidszénláncú alkoxi- vagy benziloxi-csoport és ha az R1 és R 2 csoportok hidrogénatomot jelentenek, az R3 és R 4 csoportok együttesen i metiléndioxi- csoportot is képezhetnek -állíthatjuk elő, olymódon, hogy a kívánt végterméknek megfelelő R', R2 , R 3 és R 4 helyettesítőket tartalmazó (VIII) általános képletű /J-amino- 0- benzil- [vagy- (helyettesített) -benzü-1 akrilnitrilt - ahol R'.R'.R» ésR4 ' jelentése a fentivel egyező, -NR'R* jelentése rövidszénláncú alifás-, adott esetben O-t is tartalmazó heteröciklikus- vagy aromás amino-csoport, mimellett az Rs és R' csoportok egyike hidrogént is jelenthet -állítjuk elő az előző bekezdésben ismertetett eljárásmódok valamelyike szerint, majd ezt guanidinnel reagáltatjuk. A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli módjára is, amelyek során a fent leírt eljárásban közbenső termékként szereplő (V) vagy (VIII) általános képletű, a benzol-izomerrel .legfeljebb 10 súly%-ban, célszerűen legfeljebb 5 súly%-ban, előnyösen legfeljebb 0,5 súly%-ban szennyezett 0-amino- abenzil- [vagy- (helyettesített) -benzü-] akrilnitrilt alkalmazunk kiindulóanyagként és ezt már csak guanidinnel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében tehát lényegében ß-amino- a- benzilidénpropionitril- izomert nem tartalmazó, tiszta, (V) általános képletű N-helyettesített- 0-aminoo-benzil- akrilnitril- származékokat állítunk elő. Az (V) általános képletű vegyületek súlyukra számítva általában 10 súly%-nál lényegesen kevesebb, előnyösen 5 súly%-nál, célszerűen 2%-nál kisebb mennyiségű benzál-izomer szennyezést tartalmaznak. Az (V) általános képletű vegyületek legelőnyösebb előállítási eljárásváltozataiban általában 0,5%-nál kisebb mennyiségű benzál-szennyezést tartalmazó termékek képződnek, sőt egyes esetekben a 0,33% mennyiségű szennyezést még kimutató analitikai módszerekkel a termékek teljesen tisztának bizonyulnak. Megállapítottuk továbbá, hogy 10%, vagy annál nagyobb mennyiségű benzálizomert tartalmazó kiindulási anyagból kisebb hozammal állíthatók elő a kívánt benzilpirimidin-végtermékek; megállapítást nyert az is, hogy ha a végtermékek szennyezéseket tartalmaznak, és/vagy ha sárgásra vagy vörösre színeződött akrilnitril származékokat dolgozunk föl, úgy pl. a klinikai felhasználás előtt többlépéses, hosszadalmas és költséges műveletekkel kell tisztítani a végtermékeket. Az (V) általános képletű vegyületekben Ar az R, ~R4 csoportokkal adott esetben helyettesített fenil- csoportot jelent, ahol R, -R4 jelentése a fenti. Az -NR S R' általánosképletű j3-amino-csoport a fentiek szerinti alifás, heteröciklikus vagy aromás amino-csoport lehet, ahol az R5 és R' csoportok egyike hidrogénatomot is jelenthet. Az -NR 5 R' általános képletű csoportnak megfelelő HNR'R' általános
