162308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
3 162308 4 -vegyületeknek és a (III) általános képletű vegyületeknek az Előnyös aránya 1,5-2 mól (III) általános képletű vegyület 1 mól sója alakjában lévő (11) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakció befejeztével a reakciókeveréket ismert módon dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárás egyik előnye egy lizergsavsorba tartozó savklorid-hidrokloridnak iners szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében az anyarozsalkaloidok bázikUs peptidresze sójával való ismert reagáltatásával szemben az, hogy így megkerülhető a lizergsavsorba tartozó savklorid-hidroklorid előállítása és elválasztása. A lizergsavsorba tartozó savklorid-hidrokloridok előállításánál ugyanis nagy feleslegben kell tiszta foszfortrikloridot és foszforpentakloridot alkalmazni, és ezek megsemmisítése a reakció után problémát jelent. Ezenkívül a lizergsavsorba tartozó savklorid-hidrokloridok rendkívüli higrosszkóposságuk és bomlékonyságuk miatt technikai méretben nehezen kezelhetők. A találmány szerinti eljárásban mindezek a hátrányok elmaradnak; azonkívül az anyarozspeptidalkaloidok szintézise egy fokozattal megrövidül. Különösen előnyösnek bizonyult a (III) általános képletű vegyületek alkalmazása kiindulási anyagként lizergsav, izolizergsav és 6-metil- A*'9 -ergolénkarbonsav keveréke alakjában. Ez a keverék a Claviceps paspali Stevens et Hall NRRL 3080 gombatörzs szaprofita tenyésztésével közvetlenül előállítható. Ebből adódik, hogy a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a farmakológiailag nagyon hatásos (I) általános képletű vegyületek, például az ergotamin és az ergotoxin csoportba tartozó alkaloidok, technikailag könnyen hozzáférhető és az eddig használtaknál lényegesen olcsóbb kündulási anyagokból való előállítását. Ennek eredménye a találmány szerinti eljárás termékei előállítási költségeinek jelentős csökkenése. A következő példákban ismertetjük az eljárás gyakorlati • kivitelét anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlá' tozni. A hőmérséklet adatokat Celsius-fokban adjuk meg, ezek korrigált értékek. 1. példa Ergotamin és ergotaminin 40 ml -10*-ra hűtött vízmentes dimetilformamidba 5 perc alatt erélyes keverés közben 3,18 g (25 mmól) oxalilklorid 20 ml vízmentes acetonitriles oldatát csepegtetjük, és a keletkezett kristálypépet ugyanazon a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 40% 6-, metil- A**-ergolén-8-karbonsavból, 40% lizergsavból és 20% izolizergsavból álló vízmentes keverékből hozzáadunk 5,36 g-ot (20 mmól) és a kapott sötétbarna szuszpenziót kb -10 *-on még 5 percig keverjük, majd erős hűtés közben 40 ml vízmentes piridint folyatunk hozzá olymódon, hogy a hőmérséklet ne melekedjék -10* fölé. Végül 40 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendált 3,68 g (10 mmól) (2R,5S,10aS, 10bS)-2-amino-5-benzil-3,6- dioxo-10b-hidroxi- 2-metiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket -10* és 0* között 2 órán át keverjük. A feldolgozáshoz a reakciókeveréket 500 ml metilenkloriddal hígítjuk, majd 200 ml 2 n nátriumkarbonátoldattal jól kirázzuk. A vizes fázist háromszor 300 ml metilenkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a piridin utolsó maradékát kétszer 200 ml toluolt hozzáadva desztillációval eltávolítjuk. A világos sárgásbarna poralakú maradékot 50 ml metanolból kikristályosítjuk, és így tiszta kristályos ergotaminint kapunk. Olvadáspontja 336-237* (bomlik): \*\TM = »375» (c = 0 ,5, kloroformban). Az anyalúgot szárazra pároljuk, és az ergotamint 40 ml metanol és 7 ml jégecet elegyében oldva kevés metanolban oldott 0,25 kénsav hozzáadásával ^nehezen oldódó szulfátként kikristályosítjuk. Hűtőszekrényben való 2 órai állás után barna, 201-203* olvadáspontú fénylő kristályokból álló csapadékot kapunk. Ezt 5%-os vizes ammóniával és kloroformmal kirázzuk, majd nátriumszulfáton és aktívszénen szárítjuk, metanolban oldott elméleti mennyiségű 5 d-borkősavat adunk hozzá, végül az oldatot bepároljuk, mire további tisztítás nélkül közvetlenül csaknem, tiszta fehér ergotamintartarátot kapunk. Hozam 70%. Az ergotaminszulfát-kristályosítás anyalúgját vákuumban bepároljuk, és a fent leírt módon bázissá alakítjuk. Ezt 10 30-szoros mennyiségű I aktivitású aluminiumoxidon kromatografálva metilénklorid eluenssal további tiszta ergotaminin, és 0,5% metanolt tartalmazó metilenkloriddal további ergotamin eluálható. Az ergotaminin kétszeres mennyiségű jégecetben oldva és tízszeres mennyiségű 16 metanolban oldott elméleti mennyiségű kénsavat hozzáadva szobahőmérsékleten való állás közben ergotaminszulfáttá j alakul át, úgyhogy a tiszta ergotamintartarát kihozatal jelentősen megnövelhető. 20 2. példa Ergosztin Ergosztin az 1. példában leírt eljárással, 3,18 g (25 mmól) oxalilklorid, 5,36 g (20 mmól) 40% 6- metil- A*'9 -ergolén-8^karbonsavból, 40% lizergsavból és 20% izolizergsavból álló vízmentes elegy és 5,56 g (10 mmól) (2R,5S,10aS, 10bS)-2-30 amino-2-etiI-5- benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo (2,1-c] pirazin-hidroklorid- 2 dioxán felhasználásával állítható elő. Hozam: 65-70%. 35 3, példa • Ergokrisztin Ergokrisztin az 1. példában leírt eljárással, 3,18 g (25 mmól) oxalilklorid, 5,36 g (20 mmól) 40% 6-metil A*'9 -er-40 gólén- 8-karbonsavból, 40% lizergsavból és 20% izolizergsavból álló vízmentes elegy és 4,7 g (10 mmól) (2R,5S,10aS, 10bS)-2-amino-5-benzil- 3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropiloktahidro- 8H-oxazolo 13,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidroklorid- dimetilformamid felhasználásával állítható elő. 45 Hozam: 70%. 4. példa Ergovalin 60 Ergovalin az 1. példában leírt eljárással, 3,18 g (25 mmól) oxalilklorid, 5,36 g (20 mmól) 40% 6-metil-A*'9 -ergolén-8-karbonsavból, 40% lizergsavból és 20% izolizergsavból álló vízmentes elegy és 3,2 g (10 mmól)(2R,5S,10aS,10bS)-55 2-amino-2-metil-5- izopropil-10b- hidroxi-3,6-dioxo- oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a]- pirrolo [2,1-c) pirazin-hidroklorid felhasználásával állítható elő. Az 1-4. példákban leírt eljárásokkal analóg módon ergokornin, ergokriptin és ergonin is előállítható. 60 5. példa 68 Ergotamin és ergotaminin 10 ml vízmentes dimetilformamid és 30 ml vízmentes dimetilformamid és 30 ml vízmentes metilénklorid keverékét -10*-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 2,14 g tionilkloridnak 70 10 ml metilenkloriddal készült oldatát. Ezután -10*-on 4,02 g nagyvákuumban szárított d-lizergsavat adunk hozzá, és a keveréket 5 percig -10*-on keverjük. Utána 3,68 g (2R,5S,10a,10bS> 2*amino- 2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6 -dioxo-oktahidro- 8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo |2,l-c] pirazin-78 -hidrokloridot adunk hozzá, és közvetlenül utána -10*-on 2
