162308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására

162308 keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 10 mr vízmentes piridint. A reakciókeveréket ezután először sötétben 1/2 órán át 0*-on, majd 1 1/2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Feldolgozásra a reakciókeveréket1 500 ml metUénkloriddal hígítjuk, és az oldatot 250 ml 4 n vizes káliumkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist háromszor 500 ml metUénkloriddal extraháljuk, a metilén kloridos oldatot híg nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk, mire barnás nyersbáziskeverék válik ki. Ezt 40 ml metanolból kikristályosítva 225-227* olvadáspontú (bomlik) nyers ergotaminint kapunk. Ennek a nyers kristályos anyagnak a további kristályosításával metUénklorid-metanol elegyből tiszta ergotaminin kapható. Olvadáspontja 231* (bomlik); [aj?.0 =

»375* (c = 0,5, kloroformban). A nyers ergotaminin kristályok kristályosításának anyalúgját szárazra leszivatjuk, kevés víztartalmú acetonban oldjuk, és beoltjuk, mire az ergotamin jeUegzetes kristályok alakjában kikristályosodik. Olvadáspontja 172-175* (bomlik); M^0 = -7,7* (c = 1, piridinben). Hozam :70%. 6. példa 1-Metil-ergotamin és 1-metil-ergotaminin -10*-ra hűtött 50 ml vízmentes dimetilformamid 150 ml vízmentes metUénkloriddal készült oldatához 5 perc alatt keverés közben 5,95 g tionilkloridot csepegtetünk, és további 5 percen át keverjük. Ezután -10*-on 14,1 g 1-metil-d-lizergsavat adunk hozzá, és további 5 percen át keverjük. A közben megbarnult oldathoz -10*-on keverés közben 5 perc alatt 30 ml vízmentes piridint csepegtetünk, majd közvetlenül ezután hozzáadunk 9,2 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino- 2-metil-5-benzU-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H- oxazolo (3,2-a] pirrolo |2,l-c| pirazin-hidrokloridot. A reakciókeveréket először 1/2 órán át 0*-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A feldolgozáshoz a reakciókeveréket 700 ml etilacetáttal hígítjuk, majd 500 ml 20%-os káliumkarbonát oldattal extraháljuk. A káliumkarbonás oldatot háromszor 700 ml etUacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos oldatot nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztUláljuk. A maradékot 500 g I aktivitású aluminiumoxidon kromatografáljuk. Az 1-metU-ergotaminint 0,1% metanolt tartalmazó metUénkloriddal eluáljuk. MetUénklorid-metanol elegyből való kristályosítással tisztán kapjuk. Olvadáspontja 219-220* (bomlik); [al|° = *390* (c = 0,5, piridinben). Az 1-metU-ergotamint 0,2% metanolt tartalmazó metUénkloriddal eluáljuk az oszlopról, és metUénklorid-metanol elegyből kikristályosítva tisztítjuk. Olvadáspontja 167-170* (bomlik); |a]|° = -163* (c = 0,5, kloroformban). A két termék hozama 70-75%. 7. példa 9,10-Dihidro-ergotamin 10,8 g (40 mmól) 9,10-dihidrolizergsavat 100 ml vízmentes dimetUformamidban szuszpendalunk, és -10*-ra lehűtünk. Ezután 5 perc alatt 4,72 g (40 mmól) tionUkloridot csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket még 30 percig -5* és 0* között keverjük. Ezután -15*-on 40 ml vízmentes piridint, majd erélyes keverés közben 7,36 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)- 2-amino-2-metil-5-benzU-10b- hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a)pirrolo [2,1-cJpirazin-hidrokloridot adunk hozzá, és a kapott téglavörös pépet még 100 percig -5 és 0* között keverjük, amikor is a rekaciókeverék mézsárgává válik. Feldolgozáshoz a reakciókeveréket 500 ml kloroformmal hígítjuk, 300 ml 2 n vizes ammóniával kirázzuk, és a vizes fázist még háromszor 200 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztUlálva sárga habot kapunk. Ezt nagyvákuumban 100 *-on 2 órán át szárítjuk. 60 ml 90%-os vizes acetonból tiszta, kristályos 9,10-dihidro-ergotamint kapunk. § 2 órán át nagyvákuumban 100 *-on szárítva 235-239*-on olvad (bomlik); Iaj20 = -64* (c = 1, piridinben). Hozam: 78%. 10 8. példa 9,10 Dihidro-ergokriptin 10,8 g (40 mmól) 9,10-dihidrolizergsavat 100 ml víz-15 mentes dimetilformamidbah szuszpendalunk, és -10*-ra hűtjük. Ezután 5 perc alatt 4,72 g (40 mmól) tionUkloridot csepegtetünk hozzá, és a reakciókevéréket még 30 percig -5 és 0* között keverjük. Ezután erélyes keverés közben -15*-on 40 ml vízmentes piridint, majd 7,24 g (20 mmól) 20 (2R,5S,10aS,10bS)- 2-amino-2-izopropü-5-izobutü-10b-hid' roxi-3,6-dioxo-oktahidro- 8H-oxazolo (3,2-a]pirrolo [2,1-cj pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, és a kapott téglavörös pépet még 100 percen át -5 és 0* közötti hőmérsékleten keverjük, amikor is a reakciókeverék színe mézságrgává válik. 25 Feldolgozáshoz a reakciókeveréket 5Q0 ml kloroformmal hígítjuk, 300 ml 2 n vizes ammóniával kirázzuk, majd a vizes fázist még háromszor 200 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert 30 vákuumban ledesztUláljuk. A kapott sárga habot 2 órán át nagyvákuumban 100*-on megszárítjuk, majd 60 ml etanolból kristályosítva tiszta, kristályos 9,10-dihidro- ergokriptint kapunk. Olvadáspontja 2 órán át nagyvákuumban 100*-on végzett szárítás után 230-235* (bomlik); |a|20 =-4i« (c

=

i, 35 piridinben). Hozam: 75%. 9. példa 9,10-Dihidro-ergokrisztin ! 10,8 g (40 mmól) 9,10-dihidrolizergsavat 100 ml vízmentes dimetUformamidban szuszpendalunk, és -10*-ra 45 hűtjük. Ezután 5 perc alatt 4,72 g (40 mmól) tionUkloridot csepegtetünk hozzá, és a reakciókeveréket még 30 percig -5 és 0* között keverjük. Ezután -15*-on 40 ml vízmentes piridint, majd erélyes keverés közben 7,96 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS) -2-amino-2-izopropü-5-benzü-10b-hidroxi.80 3,6-dioxo-oktahidro-8H- oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-cj pirazin-hidrokloridot adunk hozzá, és a kapott téglavörös pépet még 100 percen át -5 és 0* közötti hőmérsékleten keverjük, mire a reakciókeverék színe mézgasárgává válik. Feldolgozáshoz a reakciókeveréket 500 ml kloroformmal 55 hígítjuk, majd 300 ml 2 n vizes ammóniával kirázzuk, és a vizes fázist még háromszor 200 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, mire sárga habot kapunk. Ezt 2 60 órán át nagyvákuumban 100*-on szárítva, majd 60 ml acetonból kikristályosítva tiszta, kristályos 9,10dihidroergokrisztint kapunk. 2 órán át nagyvákuumban 100*-on végzett szárítás után az olvadáspontja 178-180* (bomlik); [a]20 =-64* (c = 1, piridinben). Hozam: 76%. 66 Az 1.-9. példákban leírttal analóg módon áUíthatók elő a megfelelő kündulási anyagokból a következő vegyületek: 1-Etil-9,1 0-dihidro-ergokornin; olvadáspontja 176-177*(bomlik); [a]20 = .44« (c

=

1;

piridinben). Hozam: 70%. 70 l-Propü-9,10-dihidro-ergokornin; olvadáspontja 184-185* (bomlik); |>]20 = -47* (c = 1, piridinben). Hozam: 70%. Í-AUU-9,10-dihidro-ergokrisztin; olvadáspontja 166-168* (bomlik); [a]20 =

,

51

«

(c

=

1>

piridinben). Hozam:

68%. l-benzU-9,10-dihidro-ergokriptin; olvadáspontja 154-160* fi (bomlik): [a\TM =-51* (c = 1, piridinben). Hozam: 72%. 3