162288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluoralkilszulfonamido-szubsztituált aril-vegyületek előállítására

3 162288 4 benzoxiklorid, perfluorecetsavanhidrid, n-oktil- klórformiát, és hasonló anyagok. Az (I) általános képletű vegyületekhez vezető kondenzációs reakció során a reagenseket általában lényegében ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, és adott • esetben valamely aprotikus oldószer jelenlétében dolgozunk. Oldószerként pl. a következő anyagokat használhatjuk fel. bisz-(2-metoxi-etil)-éter, acetonitril, aceton, metiletilketon, N,N-dimetU-formamid, benzol, toluol, kloroform és hasonló vegyületek. 10 Ha M helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből indulunk ki, a reakciót célszerűen protonakceptor, pl. alkálifémsók, így nátrium-vagy káliumkarbonát, -hidrogénkarbonát vagy -acetát, ill. tercier aminők, így trietilamin, piridin vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében hajtjuk végre. 15 A kondenzációt általában 0-150 C°-os hőmérséklettartományban végezzük, szükség esetén azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A QI) általános képletű kiindulási fluorkarbonszulfonanilid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 20 fluorkarbonszulfonsavanhidridet vagy fluorkarbonszulfonsavhalogenidet savmegkötőszer és közömbös szerves oldószer jelenlétében a megfelelő aminobenzofenonnal vagy reagáltatjuk. A folyamatot az (A) reakcióegyenlet írja le. A képletekben R, Y, Y' jelentése a fent megadott, Z halo»' 25 génatomot - előnyösen fluor-, vagy klóratomot-, RSO, csoportot jelent. Oldószerként pl. glikolmonometilétert, , benzolt, kloroformot, metüénkloridot vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen -15 és »150 C° között hajtjuk végre, azonban szükség esetén magasabb 30 vagy alacsonyabb hőmérsékleteken is dolgozhatunk. Ha gázalakú reakciópartnereket használunk fel, vagy a reakció a szokásos körülmények között csak lassan megy végbe, a reakciót nyomás alatt is végrehajthatjuk. A reakció teljessé válása után a fluorkarbonszulfon- 35 anilideket ismert módszerekkel, pl. fölös mennyiségű vizes nátriumhidroxid-oldattal végrehajtott extrakcióval különíthetjük el. Ebben az esetben a vizes extraktumot szerves oldószerekkel mossuk, és a szennyezéseket kívánt esetben csontszenes derítéssel eltávolítjuk. A vizes extraktum megsa- 40 vanyítása után olajos vagy szilárd terméket kapunk, amelyet desztillációval, szublimációval, kromatografálással vagy átkristályosítással tovább tisztithatunk. Az extraktum megsavanyítását ásványi savakkal végezzük. Ha a reakciót vízben oldódó oldószerek jelenlétében végeztük, eljárhatunk úgy is, 45 hogy a reakcióelegyet ásványi savak vizes oldatába öntjük. A terméket ezután extrakcióval különítjük el, és a fent leírt módon tisztítjuk. Az Y' helyén hidroxil-csoportot tartalmazó kiindulási szulfonanilid-származékokat a megfelelő, Y' helyén alkoxi- 50 csoportot tartalmazó vegyületek hasításával is előállíthatjuk. Az alkoxi-csoportot általában hidrogénjodid-ecetsav eleggyel hasítjuk le. A kiindulási anyagok előállítására felhasználható fluorkarbonszulfonilanhidridek és -halogenidek (pl. kloridok vagy 55 fluoridok) ismert vegyületek (pl. 2 732 398 sz. USA-szabadalom). A kiindulási fluorkarbonszulfonanilidek előállításához felhasználható aminobenzofenonok ismert vegyületek, vagy a megfelelő, ismert nitrobenzofenonok redukciójával állíthatók elő. A reakcióban pl. a következő amino- 60 benzofenonokat használhatjuk fel: 4-amino-l- klórbenzofenon, 3-amino-4'-fluorbenzofenon, 3-amino-5-brómbenzofenon, 3-amino- 4'-etilbenzofenon, 3-amino-2'-etoxibenzofenon, 3-amino-4'-etoxibenzofenon és hasonló vegyületek. 65 A (III) általános képletű acilezőszerek ismert vegyületek. (III) általános képletű acilezőszerként előnyösen pl. ecetsavanhidridet. butirilkloridot, N.N-dietilkarbamoilkloridot, 4-fenilfenilacetilkloridot, feniltioklórformiátot, karbobenzoxikloridot, naftoükloridot vagy izopropilklórformiátot használ- 70 hatunk fel. Amint már korábban közöltük, az (1) általános képletű vegyületek hatékony gyulladásgátló szerek, és egyesek, közülük analgetikus és antipiretikus hatással is rendelkeznek. A vegyületek gyulladásgátló hatását a helyi ödémára kifejtett 76 gátló aktivitás (patkányláb-ödéma vizsgálata), és a gyulladásos bőrpír megjelenésére kifejtett gátlás (tengerimalac-erythema vizsgálata) mérésével igazoltuk. Az ödéma- vizsgálathoz mindkét nemű, kifejlett patkányokat használtunk fel. A kezeletlen kontroli-csoport 10 állatból állt. 10 további állatnak az ödémakeltés előtt • különböző időkben (általában 15 perccel, 1 órával és/vagy 18 órával az ödémakeltés előtt) 0,9% NaCl-t tartalmazó 4%-os vizes akáciagumi-szuszpenzióban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. A patkányok jobb hátsó lábába 0,1 ml 0,5%-os carrageenin-oldatot injektáltunk, és így ödémát idéztünk elő. Az állatok bal hátsó lábába ugyanilyen mennyiségű 0,9%-os sóoldatot injektáltunk. Egy órával késó'bb plethysmografikusan meghatároztuk a hátsó lábak térfogatát a kiszorított higany térfogatának mérésével. Az ödéma mértékét a kezelt lábak térfogatának %-os növekedésével fejeztük ki: ödémakeltő anyaggal kezelt láb térfogata . 100 sóoldattal kezelt láb térfogata A gátlás mértékét a következőképpen számítottuk ki: Gyógyszerrel kezelt állatok lábának átl. térf. növekedése . 100 Kontroli-állatok lábának átlagos térfogatnövekedése Aktív dózisnak azokat a dózisértékeket tekintettük, amelyek jelentős (általában 30-35%-os) gátlást okoztak. A fenti vizsgálati módszert a következő szakcikkek ismertetik: Adamkiewicz és mtsai: Canad. J. Biochem. PhysioL 33,332 (1955), Selye: Brit. Med. J. 2, 1129 (1949), Winter: Proc. Soc. Exper. Biol. Med. Ill, 544 (1962). A bőrpír- vizsgálatot mindkét nemű, kifejlett, 400-600 g súlyú tengerimalacokon végeztük. A kezelés előtti napon az állatok szőrzetét depilálószerrel eltávolítottuk a kezelendő felületről. A kontroli-csoport 5 állatból állt. 5 további állatnak a kezelés előtt 30 perccel beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. Az állatokat rögzítettük, majd az állatok hasi részén három köralakú felületet (általában 6- 8 mm átmérőjű körök) mért mennyiségű ultraibolya fénnyel sugároztunk be. A besugárzás után 2 órával meghatároztuk a bőrpír fokát, és az intenzitástól és teljességtől (teljes körök vagy körrészek) függően 0 és 5 közötti számmal jelöltük. A maximális bó'rpír-fok állatonként 15. A gátlás fokát a gyógyszerrel kezelt állatok átlagos bó'rpír-fokának a kezeletlen állatok átlagos bőrpír-fokához viszonyított %-os értékével fejeztük ki Aktív dózisoknak a jelentős (általában 35-40%-os) gátlást okozó dózisokat tekintettük. A vizsgálatot különböző gyógyszeradagokkal, és különböző időkben beadott gyógyszeradagokkal is elvégeztük. A fenti vizsgálati módszert a következő szakcikkek ismertetik: Wilhelm: Schweiz. Med. Wschr. 25, 577 (1949), Winder és mtsai: Arch. Int. Pharmacodyn. 116, 261 (1958). A patkányláb- ödéma vizsgálat szerint a következő vegyületek mutattak erős gyulladásgátló hatást 150 mg/kg-os, vagy annál kisebb egyetlen orális dózisban: N-etoxikarbonil- 3-benzoiltrifluormetánszulfonanilid, N- metoxikarbonil- 3- benzoiltrifluormetánszulfonanilid. N-butoxikarbonil- 3-benzoiltrifluormetánszulíonanilid, N-2- metilpropoxikarbonil- 3- benzoiltrifluormetánszulfonanilid, N-etoxikarbonil -3- (4-klórbenzoil) - trifluormetánszulfonanilid, N-etoxikarbonil- 3- (4-metoxibenzoil) - trifluormetánszulfonanilid, N-fenoxikarbonil- 3-benzoiltrifluormetánszulfonanilid, N-benziloxikarbonil- 3- benzoiltrifluormetánszulfonanilid, N-acetil-3-benzoiltrifluormetánszulfonanilid, N,N-dimetil- N'- trifluormetanszulfonil - N' - (3-benzoilfenil) -karbamid, N-metoxikarbonil- 3- benzoildifluormetánszulfonanilid, N- etoxikarbonil- 3- benzoildifluormetánszulfonanilid, N-etoxikarbonil- 3- (4- metoxibenzoil)dífluormetánszulfonanilid,