162280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- analógok, funkciós származékaik és sóik előállítására
9 162280 ,o metanolt vákuumban eltávolítjuk, a reakciókeverékhez 100 till vizet adunk, dietiléterrel extraháljuk, és a kivonatot inagnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 13,3 (68%) 2-(7-hidroxiheptil) -3-oxociklopentánkarbonitrilt ipunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 144-182°; n,-. 1,4795. 3-Hidroxi-2- (7-hidroxiheptil)-ciklopentánkarbaldehid 25,6 g (0,18 mól) diizobutilaluminiumhidridnek 250 rri| benzollal készült oldatát gyors keverés közben 10-15°-ort hozzáadjuk 10 g (0,045 mól) 2- (7-hidroxiheptil)-3- oxociklopentánkarbonitrilnek 250 ml dietiléterrel készült oldatához. A keverést szobahőmérsékleten 15 percig folytatjuk, és a reakciókeveréket 15°-nál alacsonyabb hó'mérsékleten hozzáadjuk 300 ml 2 n vizes ecetsavhoz. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 4,5 g (43%) 3-hidroxi-2- (7-hidroxiheptil)-ciklopentánkarbaldehidet kapunk. Forráspontja 0,1 törr nyomáson 185-193°; n22 ' 5 = 1,4995. d) 2-(7-Hidroxiheptil)-3- (3-oxo-1-oktenil)-ciklopentanol 4,5 g (0,02 mól) 3-hidroxi-2- (7-hidroxiheptil) -ciklopentánkarbaldehidnek és 7,5 g (0,02 mól) hexanoilmetiléntrifenilfoszforánnak 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyatás közben 6 óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 3:2 arányú petroléter (fp. 40-60°) és etilacetát eleggyel eluálva 4 g (63%) 2-(7-hidroxiheptil) -3-(3-oxo-l-oktenil)-ciklopentanolt kapunk. *max = 230 mju- e= 12,900 (etanolbart), v max = 1660 cm"1 1620 cm1 (folyadékhártya). A kiindulási anyagként használt hexanoilmetiléntrifenilfoszforán a következőképpen készül: 33 g l-klór-2- heptanonnak és 60 g trifenilfoszfinnak 50 ml kloroformmal készült oldatát nitrogénnel telítjük, és nitrogénatmoszférában éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz 600 ml száraz dietilétert adunk, mire 60 g 2-oxoheptiltrifenilfoszfóniumklorid válik ki Olvadáspontja 165-168°. Ebből a vegyületből 23 g-ot részletekben hozzáadunk 25 g nátriumkarbonátnak 250 ml vízzel készült oldatához, és a keveréket 24 óra hosszat élénken keverjük. Az oldatot ezután dietiléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot lehűtjük, és petroléterrel (fp. 40-60°) digeráljuk. Az így kapott szilárd terméket petroléterből (fp. 60-80°) átkristályosítva 17 g hexanoilmetiléntrifenilfoszforánt kapunk. Olvadáspontja 73-74°. e) 7-[ 2-OXO-5- (3-oxo-l-oktenil) -ciklopentil ]-heptánsav 1,4 g (0,0043 mól) 2- (7-hidroxiheptil) -3- (3-oxo-l-oktenil)-ciklopentanolnak 10 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 15-25°-on hozzáadunk 3,24 ml 8 n Jones-féle reagenst. (J. Chem. Soc. 1953, 457). A hozzáadást olyan ütemben végezzük, hogy egy csepp reagens hozzáadása által okozott sötétvörös színeződés a következő csepp hozzáadása előtt zöldre változzék. A reakciókeveréket á kivált krómsók feloldásához szükséges mennyiségű vízzel hígítjuk, majd három ízben dietiléterel extraháljuk. Az; egyesített éteres kivonatokat 2 n vizes kénsawal mossuk, majd hozzáadunk 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot, és 1 óra hosszat keverjük. A kívánt savat nátriumsó alakjában tartalmazó vizes réteget elválasztjuk, és dietiléterrel mossuk. Ezután az oldatra dietilétert rétegzünk, lehűtjük 20° alá, és tömény sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk 1 pH-ig. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget ismét dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az étert vákuumban eltávolítva 0,79 g nyers savat kapunk. Ezt preparatív vékony-I rétegkromatografálással kovasavgélen tisztítjuk, oldatként 65:15:1 arányú benzol-dioxán- ecetsav keveréket használva. Bepárolva 0,38 g (26%) tiszta 7-[ 2-oxo-5- (3-oxo-l-oktenü)-ciklopentill -heptánsavat kapunk. *max=228 mji,' e = 11,600 (etanolban), vmax = 1730 cm-1, 1700 cm"1 , 1670 •10 cm" 1 , 1625 cm" 1 és 980 cm" 1 (folyadékhártya). NMR (kb. , , 10%-os oldat deuterokloroformban) 0,9 6 (triplett J=5 c/s, viéghelyzetű -CH3), 1,2-2,0 6 (átlapolt multiplettek, ciklikus-és láncban levő -CH,, 2,0-2,8« (multiple« -CH2C=0), 6,17 * (dublett J=16 c/s, -CHCHÓO) és,6,8 6 (dublett J-16 c/s és 16 J=7 c/s dublettekből -C-C...CH=CHCO). f) 20 7-[ 2-Hidroxi-5- (3-hidroxi-1-okteni1) -ciklopentil] -heptánsav 0,14 g (0,0004 mól) 7- [ 2-oxo-5-(-3-oxo- 1-oktenil) -ciklopentil] -heptánsavnak 3 ml etanol és 0,42 ml (0,0004 mól) vizes In nátriumhidroxid-oldat elegyével készült ol-26 datához hozzácsepegtetjük 0,035 g (0,0009 mól) nátriumbórhidridnek 0,35 ml 0,2 n vizes nátriumhidroxid-Qldattal készült oldatát. Az igy kapott oldatot 1 napig keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Kevés vizet adunk hozzá, és az oldatot a nem-savas anyag eltávolítására kétszer dietil-30 éterrel extraháljuk. A vizes oldatra dietilétert rétegzünk. és tömény sósav hozzácsepegtetésével 1 pH-ig megsavanyítjuk, miközben az oldatot kb. 10°-ra hűtjük. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még kétszer dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnézium-36 szulfáton megszárítjuk, és bepárolva 0,08 g (57%) 7-[-2-hidroxi- 5-(3- hidroxi-1-oktenil) -ciklopentil] -heptánsavat kapunk. A termék nem szorul további tisztításra. ^max^OO em"1 és 980 cm" 1 (folyadékhártya). NMR (kb. 10%-os oldat deuterokloroformban) 0,9 8 (triplett J=5 c/s, véghelyzetű 40 -CH3 ), 1,1-2,0 6 (széles sáv, ciklikus- és láncban levő -CH2 ), 2,3 6 (triplett J=6 c/s, -CH2 CO) "4,0 6 (széles multiple« H t-OH), 5,25 6 (széles szingulett, -OH), 5,4 6 (széles csúfís H-C=CH-). 46 A kiindulási anyagként használt 7-(2-tetrahidropiraniloxi)gO heptanál a következőképpen készül: 284 g (2,24 mól) 7-hidroxiheptánsavnitrilhez 10 csepp tömény sósavat, majd 40°-on keverés közben cseppenként 272 g (3,35 mól) 3,4-dihidro-2H-piránt adunk. A hőmérsékletet 65°-ra hagyjuk emelkedni, és ezen a szinten tartjuk 1 55 óra hosszat. Ezután az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 500 ml benzolt. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 411 g (87%) 7-(2-tetragO hidropiranüoxi)- heptansávnitrilt kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 100-130 °;n25 = 1,455. 20,6 g (0,1 mól) 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptánsav-66 nitrünek 200 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához 10 C°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 19,4 g (0,14 mól) üiizobutil-aluminiumhidridet 50 ml vízmentes benzolban. A keveréket 30 percig 10°-on keverjük, majd 0°-on hozzáadjuk 300 ml 2 n kénsav vizes oldatát. A keveréket 30 percig 70 30°-on melegítjük, majd nátriumkloriddal telítjük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget dietiléterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátriumhidrogénkarbonát-odattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárolog-76 tatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva
