162280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- analógok, funkciós származékaik és sóik előállítására
162280 . ír • 12,7 g (66%) 7-(2-tetrahidropiranüoxi)-heptanált kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 78-106° nA5 =1,456. A fenti eljárás végrehajtható 7-(2-tetrahidropiraniloxi)heptanálnak 7-hidroxiheptanállal való helyettesítésével is g (készül a 7-(2-tetrahidropiraniloxi)- heptanál előállításánál leírtak szerint, de 7- (2-tetrahidropiraniloxi)- heptán- savnitril helyett 7-hidroxi-heptánsavnitrilt használunk). 12 2. példa 10 7-| 2-Hidroxi-5- (3-hidroxi-l-oktenil) -3-metilciklopentil] -heptán sav a) 2-(7-Hidroxiheptil)-5-metil- 2-ciklopentén- 1-on ti 22 g(0,1 mól) 7(2-tetrahidropiraniloxtf heptanál és 20,2 g (0,12 mól) 2-metilciklopentanon moríolinenamin keverékét 25 ml benzolban visszafolyatás közben 12 óra hosszat nitrogénatmoszférában forraljuk, és a felszabadult vizet állandóan eltávolítjuk egy Dean-Stark vízcsapdában. Ezután 20 hozzáadunk 10 ml benzolt és cseppenként 24 ml 18%-os sósavat, és a keveréket 2 óra hosszat keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, és bepároljuk. A maradékhoz 72 ml tömény sósavat és 300 ml butanolt adunk. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 100°-on melegítjük. A visszamaradt 26 olajhoz dietilétert adunk, és az éteres oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és utána vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a •maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 12 g (57%) 2-(7- hidroxiheptil)- 5- metil-2- ciklopentén-1-on és 5-(7- 30 hidroxiheptil)- 2- metil-2- ciklopentén-1-on közelítőleg ekvimoláris keverékét kapjuk. Forráspontja 0,12 torr nyomáson 130-170*' \ma x = 22 & m/u (etanolban). ti) 36 2-(7-Hidroxiheptil)-4-metil-3-oxociklopentán-karbonitril 31,5 g (0,15 mól) 2-(7-hidroxiheptil)-5-metil-2-ciklp: pentén-1-on és 5-(7-hidroxiheptil)-2-metil- 2-ciklopentén-1-oh megközelítőleg ekvimoláris keverkéket, 14,4 g (0,17 mól) • acetonciánhidrint, 13,6 ml 6%-os vizes nátriumkarbonátot é* 40 90 ml metanolt visszafolyatás és keverés közben 4 óra hosszat forralunk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, 150 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket dietiléterrel extraháljuk, és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson le- *6 desztillálva 25,8 g (49%) 2-(7-hidroxiheptil)-4-metü- 3-oxo-. ciklopentán-karbonitril és 4-(7-hidroxiheptil)-2-metil-3-oxociklopentán-karbonitril keveréket kapunk. Forráspontja 0,15 torr nyomáson 150-200°. c) 3-Hidroxi-2-(7-hidroxiheptil)-4-metilciklo-i pentán-karbaldehid 58 g (0,41 mól) diizobutil-aluminiumhidridnek 500 ml 55 benzollal készült oldatát gyors keverés közben 10-15°-on hozzáadjuk 25,8 g (0,109 mól) 2-(7-hidroxiheptil)-4-metil-3-oxociklopentán-karbonitril és 4-(7-hidroxiheptil)-2-metil-3-pxociklopentán-karbonitril keverékének 500 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához. A keverést szoba- 60 hőmérsékleten 15 percig folytatjuk, és a keveréket 15°-nál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadjuk 500 ml 2 n vizes ecetsavhoz. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton 66 megszárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 8,4 g (32%) 3-hidroxi-2-(7-hidroxiheptil)-4-metilciklopentán-karbaldehid és 3-hidroxi-4-(7-hidroxiheptil)-2-metilciklopentin -karbaldehid keveréket kapunk. Forráspontja 0,15 torr 70 nyomáson 185-198°. d) 2-(7-Hidroxiheptil)-5-metil-3-(3-oxo-1oktenil) pentanol ciklo-76 8,4 g (0,035 mól) 3-hidroxi-2-(7-hidroxiheptil)-4-metilciklopentán-karbaldehid és 3-hidroxi-4-(7- hidroxiheptil)-2-metil- ciklopentán- karbaldehid keveréknek és 16 g (0,04? mól) hexanoilmetilén- trifenilfoszforánnak 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát visszafolyatás közben 6 óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 3:2 arányú petroléter (fp. 40-60°) etilacetát eleggyel eluálva 5,3 g (45%) 2-(7-hidroxiheptil)-5-metil-3-(3-oxo-l-oktenil)ciklopentanol és 5-(7-hidroxiheptil)-2- metil-3-(3-oxo-l-okte jiil)-ciklopentanol keveréket kapunk. cmax = 1660 cm"1 1620 cm"1 (folyadékhártya). #1 7-[ 3-metil -2-0x0-5- (3-oxo-1 -oktenil) -ciki opentilj-heptánsav 5,2 g (0,0154 mól) 2-(7-hidroxiheptil)-5-metil-3-(3-oxo-loktenil)-ciklopentanol és 5(7-hidroxiheptil) -2-metil-3-(3-oxo -l-oktenü)-ciklopentanol keverék 35 ml acetonnal készült oldatához keverés közben 15-25 °-on hozzáadunk 11,6 ml 8. n Jones-féle reagenst olyan ütemben, hogy 1 csepp reagens hozzáadása által okozott sötétvörös színeződés a következő csepp hozzáadása előtt zöldre változzék. A reakciókeveréket a kivált krómsók feloldásahoz SZÍ tséges mennyiségű vízzel hígítjuk, majd 3 ízben dietiléterrel ;xtraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2 n vizes kénsawal mossuk,majd ho'zzáadunk 200 ml 10%-os vizes nátriumkarbonátot, és 1 óra hosszat keverjük. A kívánt savat nátriumsó alakjában tartalmazó vizes réteget elválasztjuk és dietiléterrel mossuk. Ezután az oldatra dietilétert rétegzünk, lehűtjük, 20° alá, és tömény sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk 1 pH-ig. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes- réteget ismét dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat mag néziumszulfáton megszárítjuk, és az étért vákuumban eltávolítva 3,45 g nyefs savat kapunk. Ezt preparatív vékonyréteg-kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk, oldószerként 65:15:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyet használva. Bepárolva 1,03 g (19%) tiszta 7-1 3-metil-2- oxo-5- (3-oxo-loktenil) -ciklopentil|- heptánsavat kapunk. Xmax =228 m u e=12,100 (etanolban). Vma\ = 1730 cm-', 1700 cm" 1, 1670 cm'1 és 1625 cm" 1 (folyadékhártya). NMR (kb. 10%-os oldal deuterokloroformban) 0,896 (triplett J=5,5 c/s, végállású • CH„), 1,06 és 1,11 S (két dublett J=6 c/s, gyűrűbeli-metil). 1.35 S (multiple«, láncbeli CH2), -v 2,1 S (multiple«, CHOC), 2-2,7 S (multiple«, -CH2CO), 6,17 és 6,75 A H H (dublett J=16 c/s és dublett J=16 c/s és J=8 c/s dublettekből. CH=CHCO), 10,22 8 (szingulett -COOH). > ősszetétel:C21 H 34 0 4 számított: C = 72,0%; H=9,8%. talált: C = 72,3%: H=9,8%. f) 7-|2-Hidroxi-5-(3-hidroxi-1-oktenil) -3-metilciklopentil |-heptánsav 0,5 g (0,0014 mól) 7-| 3-metil-2-oxo-5- (3-oxo-l-oktenil)ciklopentilj -heptánsavnak 15 ml etanol és 1,4 ml (0.0014 mól) n vizes riátriumhidroxid-oldat elegyével készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,18 g (0,0046 mól) nátriumbórhidridnek 1,8 ml 0,2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát. A kapott oldatot egy napig keverj ük,majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Kevés vizet adunk hozzá, és az oldatot a nem savas anyag eltávolítására 2 jzben dietiléterrel extraháljuk. A vizes oldatra dietilétert rétegzünk, és tömény sósav hozzácsepegtetésével 1 pH-ig megsavanyítjuk',, miközben az oldatot 10°-ra hűtjük. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még kétszer dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepárolva 0,4 g (80%) 7-| 2-hidroxi-5- (3-hidroxi-l-oktenil) -3-metilciklopentil) heptánsavat kapunk. A termék nem szorul további tisztításra. NMR (kb. 10%-os oldat deuterokloroformban), 0,84 S (triplett J=5 c/s, véghelyzetű -CH3), 0,95 6 (dublett J=6 c/s, gyűrűbeli-metil), 1,31 6 (multiple«, láncbeli -CH2),2,24 « l I (triplett J=6 ic/s, -CH,CO), 3.68 és 3.98 fi (átlapoló multiple«, HCOH). 5,39 8 (multiple«, - CH=CH), 5,77 6 (szingulett -OH és -COOH). 6
