162280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- analógok, funkciós származékaik és sóik előállítására
7 162280 8 felelő (I) általános képletű vegyületnek, amelynek képletében X vinücsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, alkalmas katalizátor, például Raney-nikkel vagy palládiumszén jelenlétében való hidrogénezésével, vagy egy (XXI) általános képletű vegyületben a szén-szén kettoskötés hidrogénnel,. § katalizátor jelenlétében való redukálásával, majd szükség esetén a karbonilcsoportoknak hidroxilcsoportokká vató további redukálásával. Ez utóbbi redukciót például egy'* fémbórhidriddel, előnyösen nátriumbórhidriddel, előnyösen iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos tQ alkanolban, előnyösen etanofcan, előnyösen 0-25 C°-on, és célszerűen egy bázis, például*"} alkálifémhidroxid, előnyöse« vizes nátriumhidroxid oldat jelenlétében hajthatjuk végre. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R 1 és n a fenti jelentésűek, R 3 hidrogénatomot, f§ R4 karboxilcsoportot és X etiléncsoportot jelent, (XI) általános képletű ketonokból állíthatók elő a szén-szén kettőskötés katalitikus redukálásával alkalmas katalizátor, például Raney-nikkel vagy palládiumszén jelenlétében, majd a reakciótermékben a véghelyzetű hidroximetilcsoportnak kar- j-| boxilcsoporttá való oxidálásával (és abban az esetben, ha az előző műveletben a ketocsoport hidroxilcsoporttá redukálódott, a hidroxilcsoportnak ketocsoporttá való visszaoxidálásával) az ilyen oxidációra alkalmas oxidálószer segítségével, például krómtrioxiddal kénsavban egy iners szerves 26 oldószerben, például acetonban, majd a keletkezett ciklopentanonalkánsav két ketocsoportjának - egy ketocsoport karboxilcsoport jelenlétében hidroxilcsoporttá való átalakítása szokásos módján, például katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel vagy egy bázis jelenlétében fémbórhidriddel 30 - hidroxilcsoportokká való redukálásával. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R a , R 3 , R 4 és n a fenti jelenésűek, és X epoxietiléncsoportot jelent, olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X vinilén- 35 csoportot jelent, egy szerves peroxisawal, például perbenzoesawal, iners szerves oldószerben, például kloroformban, előnyösen 20-100 C°-on való reagáltatásával állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R 1 , R 3 , R 4 és n a fenti jelentésűek, és X 40 ciklopropiléncsoportot jelent előállíthatók '- olyan,' megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében X viniléncsoportot jelent metiléndihalogeniddel, előnyösen dibrómiddal vagy dijodiddal iners szerves oldószerben, például dietiléterben, előnyösen 20-100 C°-on, 45 célszerűen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén cink-rézrendszer hatására. Ilyen (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatomot és R 4 karboxücsoportot jelent, egy (XI) általános képletű telítetlen ketonnak egy alkalmas, metilén- 50 -csoportot átvivő vegyülettel, például dimetilszulfoxóniummetiliddel, előnyösen egy iners szerves oldószerben például dietiléterben, célszerűen 20-70 Cc-on való reagáltatásával, majd a keletkezett közbülső vegyületnek a megfelelő diketosawá való oxidálásával, majd dialkohollá való reduká- 55 lásával (mint azt fent leírtuk a (XI) általános képletű vegyületeknek (XIII) általános képletű vegyületekké való átalakításával kapcsolatban;is előállíthatók: Az (I) általános képletű ciklopentánszármazékok nem toxikus sóin olyan sókat értünk, amelyeknek a kationja go viszonylag ártalmatlan az állati szervezet számára, ha gyógyhatású adagokban alkalmazzuk, úgyhogy az (I) általános képletű vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságait fiem rontják le az ilyen kationoknak tulajdonítható mellékhatások. Előnyös, ha a sók vízben oldhatók. Alkalmasak az (js alkálifémek, például a nátrium és a kálium, további az ammónium-ion sói, és a farmakológiailag elfogadható, vagya nem toxikus aminsók. Karbonsavakkal sók képzésére alkalmas aminők jól ismertek, és közéjük tartoznak például az elméletileg az ammónia 79 egy vagy több hidrogénatomjának olyan csoportokkal való helyettesítésével képződő aminők, amely csoportok azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 1-3 szénatomos hidroxialkilcsoportok, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportok, fenücsoportok, 7-11 szén- .1% atomos fenilalkilcsoportok és 7-15 szénatomos hidroxil"csoportokkal szubsztituüt afcücsopor tokát tartalmazó fenil-i alkücsoportok lehetnek. Ax ftyen alkilcsoportok és a fenüal-, kücsoportok alkilrészei egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és a fenilcsoport és a fenilalkilcsoportok fenilresze •fy vagy két egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tai> ttümazó alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Alkalmas aminők továbbá az ammónia két hidrogénatomjának elméletileg egy szénhidiogénlánccal vak) helyettesítésével létrejöttek.Ezekben a szénhidrogénláncot további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok szakíthatják meg, és így az ammónia nitrogénatomjával együtt egy 5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú hetero' ciklusos gyűrűt alkothatnak, amely egy vagy két 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Alkalmas aminkationok például a mono-, di- és trimetilammónium-, mono-, di- és trietilammónium-, mono-, di- és tripropilammónium-, mono-, di és triizopropilammónium-, etüdimetUammónium-, mono-, di- és tri-2-hidroxietilammónium-, etil-bisz- (2-hidroxietil) -ammónium-, butilamino- (2-hidroxietU> ammónium-, trisz(hidroximetü)-ammónium-, ciklohexilammónium-, benzilámmónium-, benzildimetilammóni m-, dibenzilammónium-, fenfl-2-hidroxietilammónium-, pip idinium-, morfolinium-, . pirrolidinium-, piperazinium-, 1-mstil-piperidinium-, 4-etilmorfolinium-, 1- izopropilpirroiidinium-, 1,4-dimetilpiperazinium-, 1-butilpiperidinium-, 2-metil- piperidinium- és 1-etil- 2-metilpiperidinium-ionok. A nem toxikus sók azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R4 karboxilcsoportot jelent, és a megfelelő bázisoknak, például egy alkálifémhidroxidnak vagy -karbonátnak, ammóniának vagy egy aminnak, a sztöchiometrikus mennyiségeiből állíthatók elő alkalmas oldószerben, előnyösen vízben alkáli-fémsók előállítása esetén vagy vízben vagy izopropanolban ammóniumsók vagy aminsók előállítása esetén. A sók az oldat liofüizálása, vagy, ha eléggé oldhatatlanok a reakcióközegben, esetleges kon- -centrálás utáni szűrése útján különíthetők el. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 7-[2-Hidroxi-5- (3-hidioxi-l- oktenil)- ciklopentil] -heptánsav a) 2-(7-Hidroxiheptil)- 2-cikiopentén- 1-on 22 g (0,1 mól) 7-(2- tetrahidropiranüoxi)-heptanálnak és 21,4 g (0,14 mól) 1-morfolinociklopenténnek, vagyis a ciklopentanon morfolinenaminjának keverékét 25 ml benzolban visszafolyatás közben nitrogénatmoszférában 12 óra hosszat forraljuk, miközben a felszabadult vizet állandóan eltávolítjuk egy Dean-Stark vízcsapdában. Ezután 10 ml benzolt és cseppenként 28 ml 18%-os sósavat adagolunk be, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, és bepároljuk. A maradékhoz 72 ml sósavat és 300 ml butanolt adunk. A keveréket 100°-on 1 óra hosszat melegítjük, majd az oldatot bepároljuk. A visszamaradt olajhoz dietilétert adunk, az éteres oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és utána vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztillálva 11,7 g (60%) 2-(7- hidroxiheptil)-2- ciklopentén-1-ont kapunk. 25 Forráspontja 0,15 torr nyomáson 125-170 °n = 1,490, ' Xmax = 228 mi* (etanolban). • D t>) 2-(7- HidroxiheptU>3-oxociklopentankarbonitnl ,17 g (0,087 mól) 2-(7-hidroxiheptil)-2-ciklopentén-loanak, 8,5 g (0,1 mól) acetonciánhidrinnek, 8 ml 6%-os vizes nátriumkarbonátnak és 50 ml metanolnak a keverékét visszafolyatás és keverés közben 4 óra hosszat forraljuk. A
