162280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- analógok, funkciós származékaik és sóik előállítására
162280 a 3 432 541 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt eljárás utolsó lépéseiként, vagyis 2-(6-karbometoxihexil)- ciklopentán-1- on-3- karbonsavbél kiindulva, azonban az eljárás még ezzel a módosítással is öiszesen 11 vagy 12 reakciólépésben vezet az említett két könnyen hozzáférhető alap-vegyületből kiindulva az említett savhoz. Kutatásaink és kísérleteink eredményeképpen sikerült egjr előnyös új módszert kidolgoznunk 7-|2- hidroxi-5- (3-hidroxi-1-oktenil)- ciklopentil ]-heptánsav és rokon vegyületek ele* állítására, amely előnyösebb a 3 432 541 és 3 455 992 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban közölt eljárásoknál, amennyiben kevesebb reakciólépésre van szükség könnyen hozzáférhető vagy ismert módszerekkel könnyen előállítható kiindulási anyagok felhasználása esetében. A találmány szerinti új eljárásban kiindulási alap-anyagdkként (VI) általános képletű ciklopentanonok VIA általános képletű enaminjait - ezekben a képletekben R1 a fenti jelentésű, és R1 ° és R" a köztük lévő nitrogénatommal ; együtt morfolino- vagy pirrolidino- csoportot alkotnak - és R'0(CHa ) n CHO VII általános képletű aldehideket - ebben a képletben n a fenti jelentésűés R" a 2-tetrahidropiianücsoportotjelenti - alkalmazunk 1 A találmány szerinti eljárást olyan (I) általános képletű t ciklopentánszármazékok előállítására, amelyek képletében R1 , R 2 és n a fenti jelentésűek, az R 3 jelek hidrogénatomot jelentenek, és R4 karboxilcsoportot jelent - ezek közé tartozik a 7-|2-hidroxi-5-(3- hidroxi- 1-oktenil)- ciklopentil] -heptánsav is - az |A] reakcióséma szemlélteti. A VI-XIII általános képletű vegyületek képletében R1 , R', R 9 ésn a fenti jelentésűek. Az így ábrázolt új eljárás csak nyolc reakciólépésből áll, ennélfogva lényegesen előnyösebb az ismert eljárásoknál ugyanazoknak a vegyületeknek az előállítására. A (VI) általános képletű ciklopentán VIA általános képletű morfolino- vagy pirroÜdinoenaminjának és egy (VII) általános képletű aldehidnek a reagáltatását (VIII) általános képletű 2-hidroxialkil-2-ciklopentén-l- ónok előállítására úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagokat iners szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban, víz állandó eltávolítása közben, előnyösen 60-120 C°-on melegítjük, majd a reakcióterméket vizes-savas körülmények között, például sósavval, előnyösen szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, és a hidrolízis termékét savval, például tömény sósavval, előnyösen kb. 100 C°-on és előnyösen egy iners szerves oldószerben, például egy alkoholban, előnyösen butanolban, melegítjük, mire a kettőskötés átvándorol az exociklikus helyzetből az endociklikus helyzetbe. Az így kapott (VIII) általános képletű 2-hidroxialkü-2- ciklopentén -1-onok új termékek, és kulcsintermedierjei a találmány szerinti új eljárásnak (|B] reakcióséma). A (VIII) általános képletű 2-hidroxialkil-2-ciklopentén-1-onokat bázis, például egy alkálifémkarbonát, előnyösen nátriumkarbonát jelenlétében vizes-szerves oldószerben, például vizes kevés szénatomos alkanolban, előnyösen vizes metanolban, előnyösen 50-110 C°on, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján acetonciánhidrinnel reagáltatva (IX) általános képletű ketonitrileket kapunk. Ezeket a ketonitrileket egy iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos dialkiléterben, előnyösen dietiléterben, előnyösen -80 C° és *30 C° közötti hőmérsékleten ismert komplex fémes redukálószerekkel, előnyösen egy dialkilaluminiumhidriddel, például diizobutilaluminiumhidriddel iners szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban (X) általános képletű 3-hidroxi-2-hidroxialkil- ciklopentánkarbaldehidekké redukáljuk. A (X) általános képletű 3-hidroxi- 2- hidroxialkil-ciklopentán'karbaldehidekké redukáljuk. A X általános képletű Vegyületeket egy iners szerves olószerben, .például' tetrahidrofuránban, előnyösen 20-100 C*-on a reakciókeverék forrási hőmérsékletén egy (C,HS ), P=CH-CO-R2 XIV általános képletű alkanoilmetiléntrifenilfoszforánnal iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatva XI általános képletű telítetlen ketonokat kapunk. Ezeket a ketonokat azután egy iners szerves oldószerben, például egy S ketonban, előnyösen acetonban, előnyösen -5 és *25 & között kénsavas krómtrioxiddal oxidáljuk, és így (XII) általános képletű ciklopentanonalkánsavakhoz jutunk. Ä clklopentanonalkánsavakat előnyösen egy iners szerves Oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, t& célszerűen etanolban egy alkálibórhidriddel, például nátriumbórhidriddel, adott esetben egy bázis, például alkálifémhidroxid, előnyösen vizes nátriumhidroxid oldat jelenlétében vagy például körülbelül 100 C°-on, izopropanolt alkalmazva oldószerként redukáljuk, és így (XIII) általános képletű IS 2-hidroxi- 5-(3- hidroxialkenil)- ciklopentilalkánsavakhoz jutunk. A (VI) általános képletű ciklopentanonok VIA általános képletű enaminjai a ciklopentanonból és morfolinból vagy pirrolidinből állíthatók elő előnyösen aromás szénhidrogén W oldószerben, például benzolban vagy toluolban G. Stork és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 85, 207 (1963.)]. A (VII) általános képletű aide idek előállíthatók ismert módszerek szerint, vagy olymódon, hogy egy R'0(CH2) n CN XV általános képletű nitrilt - ebben a képletben R' és n a fenti jelentésűek - iners szerves oldószerben, például egy kevés szénatomos dialkiléterben, előnyösen dietiléterben, egy di-30 alkilaluminiumhidriddel, például diizobutilaluminiumhidriddel iners szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, előnyösen benzolban, előnyösen -80 C° és *30 C° között reagáltatunk. Ugyanezek az aldehidek előállíthatók egy 35 R'0(CH,)n CH 2 OH XVI általános képletű vegyületnek - ebben a képletben n és R9 a fenti jelentésűek - egy olyan vegyülettel szobahőmérsékleten való oxidálásával, amelyről ismeretes, hogy a hidroximetil-csoportot formilcsoporttá alakítja át anélkül, hogy az éter-40 kötést megbontaná; ilyen vegyület például a dimetüszulfoxid és piridin-kéntrioxid komplex. A (VI) általános képletű ciklopentanonok és a (XV) általános képletű nitrilek könnyen beszerezhetők vagy ismert módszerekkel hozzáférhetők. 45 A (XIV) általános képletű alkanoilmetilénfoszforánok, amelyeket a fent leírt eljárásban a (X) általános képletű 3-hidroxi-2- hidroxialkil- ciklopentán karbaldehidekkel való reagáltatásra használunk a (XI) általános képletű telítetlen ketonok előállítása céljából, egy C1CH2 -CO-R 2 általános 50 képletű 1-klór- 2-alkanonnak - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - és trifenilfoszfinnak alkalmas szerves oldószerben, például kloroformban nitrogénatmoszférában, előnyösen 20-100 C°-on, célszerűen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén való reagáltatásával állíthatók elő. SS A fent leírt eljárás (XIII) általános képletű reakciótermékeiből és a közben keletkező (XI) és (XII) általános képletű termékekből ismert műveletekkel más, eddig le nem írt (I) általános képletű ciklopentánszármazékok állíthatók elő. Ezeknek is értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, flB nevezetesen vérnyomáscsökkentő hatásúak a 7-[2-hidroxi-5-(3-hidroxi-l- oktenil)- ciklopentil] -heptánsavhoz és ismert analógjához, a 7-[2-hidroxi-5- (3-hidroxioktil) -ciklopentil]heptánsavhoz hasonlóan, és/vagy azonkívül hörgőtágító hatásuk is van. 65 Az (I) általános képletű ciklopentánszármazékok közül új vegyületek azok, amelyek képletében n értéke 5, 7 vagy 8 és R1 , R 2 , R 3 és R 4 a fenti jelentésűek, vagy n értéke 6, és R', . R3 , R 3 , R 4 és X közül legalább az egyik a következő csoportokat jelenti: 70 R1 kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 3-10 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportot, R3 f% kevés szénatomos alkilcsoportot,
