162240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-szulfoxid-származékok előállítására
11 162240 12 Elemzési eredmények: Számított: C, 53,04; H, 3,90; N, 7,73 Mért: C, 52,77; H, 4,13; N, 7,73 Mágneses magrezonancia spektrum: ő (DMSO De) . 1,25 (S, 3, a-metil) 1,68 (S, 3, ^-metil) 4,45 (S, 1, H3 ) 4,90 (d J = 4, 1, HB) 6,08 (d, J = 4,1, H6) 7,97 (S, 4, aromás) 4. példa 1 g 6-(2',2'-dimetil-2'-fenoxiacetamido)-penicillánsavat 50 ml acetonban és 50 ml vízben oldunk és az oldatot só-jég keverékkel —5C° hőmérsékletre hűtjük. A hideg oldatot 1 óra 15 perc hosszat ózonizáljuk, miközben az ózont feleslegben vezetjük át az oldaton. A reakcióelegyet liofilizálva 1,04 g szilárd, színtelen maradékot kapunk. Mágneses magrezonancia, spektrummal vizsgálva, a maradék a ^-szulfoxid és az a-szulfoxid 1,4:1 arányú keveréke. A termék infravörös abszorpciós spektruma nullként ásványolajban a következő alap-abszorpciós sávokat mutatja: 1796, 1745, 1689, 1655, 1070, 1038 és 1020 cm"1 . 5. példa 6-(2'~etil-2-fenoxiacetamido)-penicillánsavat a 4. példában leírt eljárás szerint ózonizálva a ß-és ec-szulfoxidok keverékét kapjuk, mint ahogy ezt a kapott termék mágneses magrezonancia spektruma is bizonyítja. 6. példa 4 g 2-/?-acetoximetil-2-a-metil-6-fenoxiacetamido-penicillánsavas-2,2,2-tókloretilésztert 80 ml acetonban és 45 ml vízben oldunk. Az oldatot —10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben ózontartalmú gázáramot vezetünk át rajta, míg az oldaton az ózon feleslegben nem megy át. A reaikcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a szilárd manadékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot gradiens elúciós technika alkalmazásával benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az azonos anyagot tartalmazó elúciós frakciókat — melyeket vékonyréteg kromatográfiával vizsgálunk — egyesítjük és szárazra párolva 430 mg 2-:/J-acetoxi-metil-2-a-metil-6-fenoxiaoetamido-penicillánsavas-2,2,2-triklóretilészter-a-szulfoxidot és /?-szulfoxidot kapunk. 7. példa 0,16 g 2-/?-acetoximetil-2-a-metil-6-acetamidopenicillánsavas metilószter, 25 ml aceton és 25 ml víz oldatát só-jég keverékkel —3 C° hőmérsékletre hűtjük és- 15 perc hosszat 1,18 mm ózon/perc sebességgel ózontartalmú gázáramot vezetünk át rajta. A színtelen oldatot 50 C° hő-5 mérsékleten vákuumban bepárolva 0,169 g fehér, habos anyagot kapunk. A reakció termékét szilikagélen kromatografáljuk, benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk és így 30 mg 2-./?-acetoximetil-2-a-metil-6^acetamido-penicillánsa-10 vas-metilészter-/?HSzulfoxidot és 39 mg a-szulfoxidot kapunk. Szabadalmi igénypontok: 15 1. Eljárás I általános képletű penioillinszulfoxid-származékok előállítására, mely képletben R jelentése hidrogénatom, egy negatív töltésegység, vagy benzil-, benzhidril-, p-nitro-20 benzil-, 2,2,2-tri'klóretil-, t-butil- vagy metilcsoport,' R,2 jelentése metil- vagy 2—5 szénatomos alkanoiloximetilcsoport és Rí jelentése NH3+ csoport, benziloxikarbonil-, p-25 nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxibarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil-, vagy benzoilcsoporttal védett amino-30 csoport, ftálimidocsoport, vagy valamely II. általános képletű acilamidocsoport, ahol X hidrogénatom, metil- vagy etilcsopo>rt, Y hidrogénatom, metil-, hidroxil- vagy NH3+ csoport, vagy valamely, benziloxikarbonil-, 35 p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxi-benzil-oxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t^amiloxikarbonil 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbo-nil-, adamaintiloxikarbonil-, acetil-, klóracetil- vagy benzoilcsoporttal védett aminocso-40 port, P fenil- vagy valamely 1 vagy több 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, nitro-, NH3+ , benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxi-45 karbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbonil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klóracetU- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy vala-50 mely 1—5 szénatomos alkilgyök, n jelentése 0 vagy 1, és ha n értéke 1, akkor P fenil- vagy valamely, egy vagy több 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, 55 hidroxil-, nitro-, NH3+, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, t-butiloxikarbonil-, t-amiloxikarbónil-, 2-(p-difenil)-izopropiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, acetil-, klór-60 acetil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom vagy metilgyök, és ha n értéke 0 és Y jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy NH3+ csoport vagy valamely, 65 benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, 6
