162238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefámsavak előállítására
9 162238 10 -dimetilacetamid eltávolítására híg sósavoldattal mossuk, majd a metilénkloridoís oldatot 5%-os vizes dinátrium-ortofoszfátoldattal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformot lepárolva 4,7 g (47%-os termeléssel) azaz 3-hidroxi-3-metil-7-(fenoxiacetamido)-cefam-4-karbonsav marad vissza. Egy analitikai mintát kloroformból átkristályosítva az olvadáspont 152— 153 C°. A savas terméket infravörös (IR), ultraibolya (UV) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrummal, elemanalízissel és nem vizes titrálással azonosítottuk. 3. példa 10,0 g 4"-nitrobenzil-penicillin-V-szulfoxidésztert adunk 80 ml benzol és 60 ml DMA 2 csepp tömény kénsavat tartalmazó elegyéhez. Az oldatot 12 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepárolva 23,2 g maradék keletkezik. 100 ml izopropilalkoholt hozzáadva közvetlenül gyakorlatilag tiszta 3-hidroxi-3-metil-7-(fenoxiacetamido)-cefam-4-karbonsav-4-nitrobenzil-észter kristályosodik ki. A termék tisztított mintája 212—214 C°-on olvad. Ezt ugyancsak azonosítottuk IR, UV és NMR spektrumanalízissel, továbbá elemanalízisisel és vékonyrétegkromatográfiás (TLC) vizsgálattal. Valamennyi adat igazolta a feltételezett szerkezetet. 4. példa A 4. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a kénsav helyett egyenértéknyi mennyiségű dimetilszulf átot használunk. A keletkezett 3-hidroxi-3-metil-7-(fenoxiacetamido)-cefam-4-karbonsav-4-nitro-benzil-észter 208—210 C°-on olvad. 5. példa 10,0 g penicillin-V-szulfoxid-4-niitrobenzilészter és 0,194 g szulfaminsav 112 ml benzol és 88 ml dimetilacetamid elegyével készített oldatát 14 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett keverve forraljuk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószereket vákuumban lepároljuk, a maradékot xiloUal trituráljuk és vákuumban ismét bepároljuk. A terméket kloroformmal trituráljuk és a kristályos terméket leszűrjük. Összesen 3,91 g (40,5%-os termelés) anyag keletkezik, op. 211—212 C° (bomlás közben). A termék megegyezik az 1. példa szerinti V általános képletű vegyülettel. 6. példa 2,5 g peniciUin-V-szulfoxid-4-nitrobenzil-észtert és 0,07 g káliumhidrogénszulfátot 28 ml benzol és 22 ml dimetilacetamid elegyében oldunk, és az oldatot addig forraljuk visszacsepegő hűtőt alkalmazva, míg kiindulási anyag már nincsen jelen (kb. 18 óra). A reakcióelegyet vákuumban 5 és xiloUal azeotropot képezve mégegyszer bepároljuk. A keletkezett 3-hidroxi-3-metil-7--(fenoxiaeetamido)-cefam-4-karbonsav-4-nitrobenzil-észtert kloroformmal triturálás után kristályosítjuk ki. összesen 1,02 g termék kelet-10 kezik (41%-os termelés), o.p. 211—213 C°. Ugyanezen vegyület egy ismert mintájának olvadáspontja ugyancsak 211—213 C°. 15 7. példa A 4. példa szerinti eljárást ismételjük meg, a benzol és dimstilacetamid savanyítószerként kénsavat tartalmazó elegyében 2,2,2-triklóretiI 20 penieillin G szulíoxid észtert használva, A viszszafolyató hűtő alkalmazásával történő' forralás és a reakcióelegy feldolgozása után 3-hidroxi-3-metil-7-(feinilacetamido)-cefam-4^karbonsav-2,2,2,-triklóretil-észter keletkezik. 25 Ez az észter használatos intermedierként a dezacetoxicefalosporin antibiotikumok, pl. a cefalexin előállításánál. 30 8. példa A 4. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a penicillin-V-szulfoxid-4-nitrobenzil-észter helyett kiindulási 35 anyagként 2,2-dimetil-6-(2',2'-dimetilfenilacetamido)-penam-3j karbonsav-t-butil-«szter-1-oxidot használunk. Így termékként 3-hidroxi-3-metil-7-(2',2'-dimetilfenilacetamido)-cefam-4-j karbonsav-'t-butil-észter keletkezik. 40 Ez az észter ugyancsak intermedierként használatos a dezacetoxi-cefalosporin antibiotikumok előállítása során. 45 9. példa A 4. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a penicillin V szulíoxid észter helyett 2,2-dimetil-6-(2'-tienilacet-50 amido)-penam-44sarbo'nsav-l,l-dimetil-2-propinil-észter-l-oxidot használunk. Így végtermékként 3-hidroxi-3-metil-7-(2'-tie!nilacetamido)-cefam-4-karbonsav-l,l-dimetil-2--propinil-észter keletkezik. 55 Ez az észter intermedierként használatos a dezacetoxicefalosporin antibiotikumok, pl. a 3--metil-7-(2 '-tienilacetamido)-^ 3 -cef em-4-karbonsav előállítására, amely egy ismert antibiotikum. 60 A találmány szerint előállított vegyületek hasznosságát az alábbi példáikkal igazoljuk: A példa 65 28 millimol száraz piridint tartalmazó száraz 5
