162238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefámsavak előállítására
11 162238 12 benzolban 7,8 millimol 3-hidroxi-3-metil-7-(fe-noxiacetamido)-cefam-4-tkarbonsav-4--metoxibanzil-észtert oldunk, melyet úgy állítottunk elő, hogy a penicillin-V-szulfoxid-4-metoxibenzil-észtert dimetilacetamidban 6 órán át kénsav katalizátor jelenlétében 90—110 C°-on melegítettünk. A keletkezett oldatot 50—60 C°-ra melegítjük, és keverés közben 28 millimol foszforpentakloridot adunk hozzá egyszerre. Az elegyet ezen a hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kb. 1 órán át melegítjük. A keletkezett elegyet ezután 0 és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és metanolfelesleggel kezeljük. Ezt a metanollal kezelt elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A benzol és metanol nagy részét 50 C° alatti hőmérsékleten lepároljuk, csökkentett nyomáson, a maradékot (pH-ja 1,8) 1:1 arányú víz-tetrahidrofurán elegyben oldjuk. 2 óra múlva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a vizes maradékot etilacetáttal keverjük és a pH-ját 1 N vizes nátriumhidroxidoldattal 6,5—7 értékre állítjuk. Az etilacetátos fázist, amely a nyers 3-hidroxi-3-metil-7-aminocefam-4-karbonsav-4-metoxi-benzil-észter terméket tartalmazza, kb. 8 millimol 4"-toluolszulfonsavval kezelve kicsapjuk a 3-hidroxi-3-metil-7-aminocefam-4-karbansav-4-metoxibenzil-észter-p-toluol-szulfonátot, melyet a raakcióelegytől szűréssel választunk el. Az elválasztott sót só alakban tárolhatjuk, vagy etilacetát-víz elegyben oldjuk és a pH-ját kb. 7 értékre állítjuk, így elválasztva a tiszta 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefem-4-karbonsíav-4-metoxibenzil-észtert. Ezt az észtert intermedierként alkalmazhatjuk, pl. a cefalexin előállítására, melynek során a 7-amino-oefem-4j karbonsav-ósztert N-(t-butiloxikarbonil)-D-a-fenilglicinnel acilezzük, vegyes anhidridben, azaz ecetsavanhidridet tartalmazó N,N-dimetilacetamidban kb. 105 C°-on melegítve, majd a keletkezett terméket vízmentes trifluorecetsawal kezeljük 15 percig, melynek során nyerjük a 3-metil-7-(D-a-aminofenilacetamid)-^3 -cefem-4^karbonsavat (cef alexint). Ez az antibiotikum topikálisan, parenterálisan vagy előnyösen orálisan adagolható, 50—500 mg dózisban, 1—4 alkalommal naponta, a fertőzés körülményeitől függően. B példa Egy megfelelő edényt, amely 100 mg 3-hidroxi-3-metil-7-(2'-fenoxiacetamido-cefem-4--karbonsav-4-nitrobenzil-észtert, 1 nil ecetsavanhidridet és 0,2 ml N,N-dimetilacetamidot (DMA) tartalmaz, olajfürdőre helyezünk, és az elegyet kb. 15 percig 105 C°-on melegítjük. A reakcióelegyben 3-metil-7-(2'-fenoxiacetamido)-3-ce-5 fem-4-karbonsav-4-nitrobenzil-észter keletkezik, amely észtercsoport szokásos hidrogenolízises eltávolításával 3-metil-7-(2'-fenoxiacetamido)-3--cefem-4-karbonsavvá, azaz egy ismert antibiotikummá alakítható át. 10 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás A általános képletű 3-hidroxi-3-me^ 15 til-7-amino-cefám vegyületek előállítására, mely képletben R hidrogénatom, H2+ csoport, trifenilmetil-, karboxikarbonil-, benziloxikarbonil-, alliloxikarboinil-ciklopentiloxikarbonilcsoport, vagy valamely II általános képletű acilgyök, 20 mely képletben m és n 0 és 4 közötti együttható, z értéke 0 vagy 1, és ha z értéke 0, az m és n részben levő metiléncsoportok oxigénatom közvetítése nélkül kapcsolódnak, mimellett a II általános képletű acilgyökök a fenilcsoport szén-25 atomjain fluor-, klór-, jód- vagy brómaitomokkal, hidroxil-, nitro vagy cianocsoportokkal, 1— 3 szénatomos alkil- 1 vagy 2 szénatomos alkiloxi- vagy trifluormetilcsoportokkal szubsztituáltak lehetnek, és R1 hidrogénatom, valamely víz-30 oldhatóságot biztosító vagy valamely sóképző kation, valamely anionos töltés, ha az R H2 + csoport; vagy adott esetben valamely helyettesített aralkil- vagy alkilcsoport, amely híg vizes bázissal, trifluorecetsavval, ecetsavval és cink-35 forgáccsal vagy az észter szén, báriumszulfát vagy alumínium hordozóra leválasztott palládium, platina, vagy ródium jelenlétében végzett hidrogenolízisével eltávolítható, előnyösen p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil-, t-butil-, 1,1-dimetil-40 -2-propinil- vagy 4-metoxibenzil-csioport, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű penicillin-szulfoxidsavat vagy -észtert — ahol R és R1 jelentése a fenti — kénsav, szulfaminsav, vagy ezek oldható sóinak illetve észtereinek je-45 lenlétében 80—150 C° közötti hőmérsékleten melegítünk valamely reakcióelegyben, amely legalább 10 tf% N,N-dimetilacetamidot tartalmaz, és kívánt esetben a savat vagy észtert a kívánt sóvá, vagy ikerionná alakítjuk. 50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű anyagból indulunk ki, melyben R aminovédőcsoport feniloxiacetilcsoport, és Rl jelentése a fenti. 3 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 74.640D/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 6
