162238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefámsavak előállítására
16223S 8 cier karboxamid maradókait. A termékét tartalmazó szerves oldószeres oldatot ezután bepárolhatjuk, így egy viszonylag tiszta terméket nyerünk, amely alkalmas az esetleges további reakciókra, vagy a további, hagyományos módsze>rekkel, pl. átkristályösításaal történő tisztításra. A következőkben néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és a megfelelő kiindulási szulfoxidot adjuk meg: t-butil-3-hidroxi-3-metil-7-(fenilacetamido)-cefám-4-kiárbonsav-ésater fenilmetiL penicillin-szulfoxid-t-butil-észteréből, 1", 1 "-dimetil-2"-propinil-3-hidroxi-3-metil-7-(4'4nitrofenilacetamido)-cefám-4--karbonsav-észter a 4-nitrofenil-metil-penicillin-szulfoxid l",l"-dimetil-2"-propinilészteréből, 2",2",2"-triklóretil-3-hidroxi-3-metil-7-oktanoilamido)-cefám-4-jkarbonsav-észter a heptilpenicillin-szulfoxid 2",2",2"-triklóretilészterből, 4"-nitrobenzil-3-hidroxi-3-metil-7-(2',2'-dimetilfenil-acetamido)-cefam-4jkarbonsavészter a 2',2'dimetil-fenilmetil-penicillinszulfoxid 4"-nitrobenzilészteréből, t-butil-3-hidroxi-3-metü-7-(5'-butoxi-karbonil-aminodipoilamido)-cefam-4^kar bonsav-észter az N-butoxikarboxil-csoporttal védett penicillin-N-szulfoxid t-butilészteréből, 3-hidroxi-3-metil-7-(fenoxiacetamid)-cefam-4-karbonsav fenoximetil-penicillin-szulfoxidból, 3-hidroxi-3-metil-7-(2'-tienilacetamido)-cefam-4-karbonsav tienilmetil-perücillin-szulfoxidból. E vegyületek sói úgy állíthatók elő, hogy a savakat egy megfelelő bázissal vagy bázikus sóval, pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumacetáttal, káliumkarbonáttal és ezekhez hasonló anyagókkal kezelve nátrium- vagy káliumsókat, vagy ammóniumhidroxiddal vagy valamilyen trialkilaminnal, pl. trimetilaminnal vagy trietilaminnal kezeljük. A 3-hidroxi-3-metil-7-amino-cefam-vegyül etek mutatnak bizonyos antibiotikus hatást különböző gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen. Elsőrendű jelentőségük azonban az, hogy a ^3 -cefem maggal rendelkező vegyületek előállításánál kiindulóanyagként alkalmazhatók. Így pl. valamilyen 3-hidroxi-3-metil-cefámvegyületet ecetsavanhidriddel és N,N-dimetilacetamiddal 100—110 C°-on olajfürdőn kb. 15 percig keverve jó termeléssel kapjuk a megfelelő 3-metil-^3 -cefem vegyületet. Például a t-butil-3-hidroxi-3-metil-7-(fenoxiacetamido)-cefem-4j karbonsav-észtert eliminációs rakciónak alávetve a megfelelő észter, t-butil-3-metil-7--(fenoxi-acetamido)-A3 -cefem-4-karbonsav -észter keletkezik, amely alkalmas kiindulóanyag az ismert oefalosporin antibiotikumnak, a cefalexinnek [7-(D-a^aminofenilacetamido)-3-metil-'A3 -cefem-karbonsavnak] fenoximetil penicillinből történő előállításának eljárása során. Az ilyen eljárás sorén a 3--metil-^3 -cefem-ósztert foszforpentakloriddal és piridinnel, majd a klórozott terméket metanollal, majd vízzel kezelve hasítjuk le a fenoxiacetil-csoportot. Így 7-amino-3-metil-^3 -cefemmagvú észtert állítva elő, melyet hagyományosan 5 izolálhatunk, pl. p-toluolszulfonátsóként, majd a mag észtert ismét acilezzük az N-védett a-aminofenilecetsav valamilyen aktivált vagy reakcióképes alakjával, végül az N-védőcsoportot és az észtercsoportot eltávolítva cefalexint kapunk. 10 A találmány szerinti eljárást a következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük. 15 20 1. példa 3-hidroxi-3-metil-7-(2'-fenoxiacetamido)-cefam-4-karbonsav-4-nitrobenzü-észter (V képletű vegyület) R1 = -CH 2 -C 6 H 4 -NO, R = -C-CH2 -0-C 6 H 5 II 0 500 mg penicillin-V-szulfoxid-p-nitrobenzil-25 észter 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 142 mg dimetilacetilén-dikarboxilát 10 ml N,N-dimetilacetamidos oldatát olajfürdőn 110—113 C° hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldószer nagy részét vákuumbán lepároljuk, és az 30 olajos maradékot 8 g FLORISILR -en engedjük át, kloroformmal eluálva. A bepárolt eluátumot forró etanolban oldjuk, melyből azután 90 mg (17,2%) 3-metil-7-(2, -fenoxiacetamido)-3-cefem-4-karbonisav-4jnitrobenzil-észter (VI általános 35 képletű vegyület R és R1 jelentése a fenti) keletkezik lehűléskor. O.p. 190—191 C°. Az anyalúgokat bepároljuk, és a maradékot forró metilizobutilketonnal trituráljuk, így fehér, szilárd anyag keletkezik, melyet forró acetonitrilből át-40 kristályosítva 64 mg (12,8'%) V általános képletű, címben szereplő vegyületet kapunk. O.p. 214— 215 C°. Ezt az eljárást megismételve a fenti V általános képletű vegyület termelése 10—22'% között 45 van. A FLORISIL« a Floridin Company által gyártott aktivált magnéziumszilikát védjegye, melyet főleg antibiotikumok kromatografálására használnak. Lásd a 2 393 625 számú USA szaba-50 dalmi leírást, vagy Merck Index, 8 kiadás (1968) 637—738. oldalán, „Magnéziumszilikát" címszó alatt. 55 2. példa A példa sav alakú 34iidroxi-3-metil-cefam-vegyület közvetlen előállítását mutatja be. 10,0 g peniciUin-V-Jszulfoxidésztert (2,2-dimetil-6-fenoxiacetamido-penam-3-jkarbonsav-lg0 -oxid), 0,15 ml tömény kénsavat, 100 ml benzolt és 75 ml N,N-dlmetilacetamidot (DMA) tartalmazó oldatot 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A sötétvörös reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a mara-65 dékot 200 ml metilénkloridban oldjuk. Az N,N-4
