162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására
19 162228 20 -gyűrű záródását eredményezik a VII általános képletű vegyületekben — ahol Aci és Ra0 jelentése a fenti —, elsősorban szervetlen vagy szerves, oxigéntartalmú savak, valamint brótrifluorid típusú, protonmentes Lewis-savak és azok komplexei. Szervetlen oxigéntartalmú savak pl. a kénsav, foszforsav vágy perklórsav, míg szerves oxigéntartalmú savak az erős szerves karbonsavak, így szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavak, pl. halogén-(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavak és mindenekelőtt a trifluorecetsav vagy az erős szerves szulfonsavak, így p-toluolszulfonsav. Bórtrifluorid-típusú protonmentes Lewis-savak pl. a bórtrifluorid maga, valamint komplexei, pl. az éterekkel- képezett komplexei, azaz a bórtrifluoridéterát vagy a fluorhidrogénsavval képezett komplexe, azaz a fluorbórhidrogénsav; valamint az óntetraklorid. A savak alkalmas keverékeit is használhatjuk. A fenti gyűrűhasító és gyűrűzáró reakciót alkalmas oldószer jelenlétében vagy távollétében (mimellett bizonyos savas szerek, így trifluorecetsav egyidejűleg mint oldószer is szolgálhatnak), hűtés köziben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, szükség esetén nitrogénatmoszférában és/vagy lezárt edényben valósítjuk meg. Eközben a savas körülmények között könnyen lehasítható Aci acilcsoportot, pl. a terc.-butiloxikarbonilgyököt a reakció körülményei között egyidejűleg lehasíthatjuk. Az I általános képletű vegyületeket pl. az alábbi módon alakíthatjuk át egyéb olyan vegyületekké, amelyek vagy mint kiindulási anyagok vagy mint farmakológiai hatású anyagok használhatók. Ha az I általános képletű vegyületek szabad aminocsoportjára, — elsősorban olyan vegyületek szabad aminocsoportjára, amelyeket olyan II általános képletű vegyületekből kapunk, ahol R izopropilidéngyököt jelent, egy a lehasított Ac0 acilgyöktől eltérő, — előnyösen védett funkcionális csoportokat, így hidroxil-, merkapto-, amino- és/vagy karboxilcsoportokat tartalmazó Ac acilgyököt, pl. egy, különösen savas körülmények között könnyen lehasítható Aci acilgyököt vagy farmakológiailag hatásos, különösen a nagyhatású 6-N-acilaminopenicillánsavvagy 7-N-acilamino-cefalosporánsav-származékokban előforduló, adott esetben védett funkcionális csoportokkal rendelkező Acj acilgyököt, így pl. fenilglicilgyököt viszünk be önmagában ismert acilező eljárással, amely fenilglicilgyökben az aminocsoport adott esetben pl. egy könynyen lehasítható acilcsoporttal, így karbo-2,2,2--triklóretoxi- vagy karbo-terc.-butiloxicsoporttal van védve, és egyidejűleg vagy később vízzel kezelve a kapott IX általános képletű 6-N-Acamino-2,2-dimetil-3-N-,[X0 —C5(S=0)]-amino-penám-vegyületet — ahol Ac a reakció körülmények között stabilis Aci vagy Ac-2 gyököt jelent és az X„ jelentése —O—R"0 vagy —O—R 6 0 képletű csoport, ahol Ra 0 és R 6 Ö jelentése a fenti — valamely kémiai redukálószerrel kezeljük vagy besugározzuk, egyidejűleg vagy később vízzel kezelve; illetve a kapott IX általános képletű vegyületeket — ahol Ac a besugár-5 zás közben stabilis Aci vagy Ac^ gyököt jelent és az X0 jelentése —O—R c 0 képletű csoport, ahol R'0 jelentése a fenti — ultraibolya fénynyel, így a X általános képletű 6-N-Acamino-3--hidroxi-2,2-dimetil-penam-vegyületeket kapjuk, 10 ahol Ac jelentése a fenti, amelyekben kívánt esetben a szabad hidroxilcsoportokat észterezzük és/vagy a védett funkcionális csoportokat szabaddá tesszük és/vagy kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekre bontjuk. 15 Az I általános képletű vegyületek acilezését önmagában ismert módon valósítjuk meg. Eközben a szokásos acilezőszereket alkalmazzuk, így savakat vagy azok reakcióképes származékait, pl. valamely alkalmas kondenzálószer, így va-20 lamely karbodiimid, pl. diciklohexilkarbodiimid jelenlétében és szükség esetén valamely bázikus szert, így valamely szerves tercier bázist, pl. trietilamint vagy piridint is alkalmazunk. Reakcióképes sav-származékok az anhidridek, bele-25 értve a vegyes anhidrideket is, különösen a haiogénhangyasavészterekkel, pl. klórhangyasavetilészterrel előállítható vegyes anhidrideket; továbbá a halogenidek, elsősorban a fluoridok vágy kloridok; vagy a reakcióképes észterek, 30 így a savak elektronvonzó csoportokat tartalmazó alkoholokkal vagy fenolokkal, valamint N-hidroxi-vegyületekkel, pl. ciánmetanollal, p-nitrofenollal vagy N-hidroxiszukcinimiddel alkotott észterei. Az acilezést, amint azt a fen-35 tiekben már említettük, több lépcsőben is megvalósíthatjuk. Valamely IX áitalános képletű vegyület — ahol X0 jelentése az —O—R" 0 vagy —O— Rb 0 képletű csoport, ahol Ra 0 és R 6 0 jelentése a 40 fenti — kémiai redukálószerrel való kezelését; vagy valamely IX általános képletű vegyület — ahol X0 jelentése —O—R c 0 képletű csoport, .ahol Rc 0 jelentése a fenti — ultraibolya fénnyel való besugárzását például a fentiekben ismer-45 tetett eljárásokkal valósíthatjuk meg. E képletekben Ac jelentése a fent megadott. Kívánt esetben valamely kapott X általános képletű vegyületben, ahol Ac jelentése a fenti, 50 a 2-es helyzetben levő hidroxilcsoportot önmagában ismert módon, pl. a fentiekben ismertetett eljárással, acilezhetjük. A kapott O-acilezett vegyületekben a védett 55 funkcionális csoportokat önmagában ismert módon szabaddá tehetjük. így egy alkalmas acilgyököt, pl. egy savas körülmények között lehasítható rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportot, pl. a terc.-butiloxikarbonilcsoportot, vala-60 mint terc.-pentiloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil- vagy difenilmetoxikarbonilcsoportot, vagy egy redukciós úton lehasítható 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilcsoportot, pl. a 2,2,2--triklóretoxikarbonil-csoportot, az előbbieket pl. 65 trifluorecetsavval és az utóbbiakat pl, kémiai 10
