162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására
31 162228 32 luol-aceton (4 : lj rendszerben és Rf: 0,71 toluol-aceton (1 :'l) rendszerben. Ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): l„wx- 252 m« (Í: 300), 258 m/x (?: 270) és 265 mm («: 180). Infravörös , abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 2,91, 5,58, 5,77, 5,94, 6,62 (Schulter), 6,66, 8,21, 8,30, 8,48. 9,32 és 9,64 ju-on (metilénkloridban) és 2,93, 2,95, 3,01, 5,62, 5,79, 5,82 (Schulter), 5,91, 5,98, 6,33, 6.57, 6,68 és 7,36 /i-on (ásványolajban). 5,265 g 3-i(N-2-brómetil-oxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamra 6,9 g nátriumjodid 34,5 ml tisztított acetonnal készített oldatát öntjük és 16 órán keresztül 30 °C-on állni hagyjuk. Már néhány perc múlva megkezdődik a nátriumbromid csapadék leválása. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 30 ml vízben és 70 ml ecetsavas etilészterben felvesszük. Az aranysárga színű szerves fázist néhány csepp 0,1 n vizes nátriumtioszulfát-oldat hozzáadása után vízzel kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 50 ml ecetsavas etilészterrel mossuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és 20—30 ml térfogatra betöményítjük. 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, összekeverjük 200 ml forró ciklohexánnal, szobahőmérsékletre hűtjük és egy órán keresztül 4 °C-on állni hagyjuk. A színtele«, tű alakú kristályokat "képező anyagot leszűrjük és ciklohexán-éter (4 :1) eleggyel mossuk. így 3H(N-2-jódetiloxikarbonü-amino)-2,2-dimetil^6--(N-fenilacetil-amino)-penároot kapunk, amely ecetsavas metilészterből és ciklohexánból átkristályosítva 153—154 °C-on olvad; [a]2n D : 89° ± 1* (c: 1,011 kloroformban). Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,56 toluol-etilacetát (1 :1) rendszerben, Rf: 0,35 toluol-aceton (4 : 1) rendszerben és Rf: 0.74 tolubl-aceton (1 : 1) rendszerben. Ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): lmax : 252 m," (*: 815), 258 ny <«:775), 264 mju (e: 600) és 335 m« (*: 45). Infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 2,90. 5,58, 5,76, 5,93, 6,65, 6,85, 8,18, 8,34, 8,47 és 9,37 fi-on (metilénkloridban) és 2,97 (Schulter), 3.03. 5.62, 5,87, 6,58, 6,59, 6,67, 7,65, 8,01, 9,67 és 13,92 ,<.-on (ásványolajban). 4. példa: 4,97 g 2.2-dirnetil-6-(N-feniloxiacetil-amino)-3--(N-2,2,2-lrikkiretil-oxikarbqnil-amino)-penam 100 ml abszolút metilénkloriddal és 11 ml abszolút piridinnel készített oldatát nitrogénatmoszférában kb. —10 °C-ra hűtjük, majd összekeverjük 91 ml 8%-os, abszolút metilénkloriddal készített foszfqrpentaklorid-oldattal. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 "G-on keverjük, ezután újra —20 °C-ra hűtjük és hozzáfolyatunk 50 ml abszolút metanolt. A halványsárga oldatot két órán keresztül 0 °C-on állni hagyjuk, majd 36 ml vízzel felhígítjuk. A pH-értéket kb. 14 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 1,9-ről 3,3-ra állítjuk. Ezután 30 per-S cen keresztül 0 °C-on és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jó keverés közben hozzáadunk 120 ml 1 mólos nátriumkloriddal telített dikáliumhidrogénfoszfát-oldatot és a pH-t 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzá-10 adásával 7,0-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes extraktumokat kétszer 100 ml metilén-15 kloriddal újra extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, kis mennyiségű aktív szénnel kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A piridin eltávolítása céljából az olajszerű nyersterméket 20 nagy vákuumban szárítjuk. A maradékot kis mennyiségű dietiléterrel hígítjuk és az elegyet lassan összekeverjük ciklohexánnal. Ekkor gyengén sárgás kristályok leválása kezdődik meg, amelyeket egy órai állás után 0 °C-on leszű-25 rünk, dietileter és ciklobexán elegyével mosunk és megszárítunk. Így 6-amino-2,2-dimetil-3-(N-2,2,2-triklóretil-oxikarbonil-amino)-penamot kapunk. Termelés: 1,35 g. További termékmennyiséget kapunk, ha az anyalúgokat szili-30 kagélen 3% víz hozzáadásával kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan (szilikagél : : toluol-aceton 1 : 1 rendszer) tiszta anyagot metilénklorid-metilacetát (9 : 1) eleggyel eluáljuk és metilacetát, metilérnklorid és ciklobexán ele-35 gyéből kristályosítjuk színtelen, fényes tűk alakjában. Olvadáspont: 179—180 °C (nem korrigálva). Ha a terméket ugyanebből az oldószerelegyb© újra átkristályosítjuk, analítikailag tiszta anyagai kapunk 181—182 °C olvadásponttal 40 (nem korrigált). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 2,625 g penicillin-V 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés és —10 °C-ra való hű-43 tés közben összekeverjük 2 ml trietilamin 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának 5,31 miével. Ezután lassan hozzáadjuk 2 ml klórhangyasavas etilészter és 8 ml tetrahidrofurán oldatának 3,6 ml-ét —10 °C-on és az adagolás 30 befejeződése után az elegyet 90 percen keresztül —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0,51 g nátriumazid 5,1 ml vízzel kész tett oldatával kezeljük, 30 per-55 cen keresztül 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük és 150 ml jeges vízzel felhígítjuk. Metilénkloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és 25 °C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. 60 így amorf penicillin-V-azidot kapunk halványsárga színű olajszerű anyag alakjában, Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,04, 4,70, 5,61, 5.82 65 (Schulter), 5.93, 6.26. 6,71, 8,50 és 9,40 ji-on. 16
