162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására
182228 33 34 2,468 g penicillin-V-azid 30 nil benzollal készített oldatát 30 percen keresztül 70 °C-on melegítjük. A tiszta 3-izocianáto-i2,i2-dimetil-S-(N-feniloxiaoetilnamino)-(penamüt az oldat csökkentett nyomáson végzett bepárlása útján kaphatjuk. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,03, 4,46, 5,59, 5,93, 6.26, 6,62, 6,70, 7,53, 8,28, 8,3.2, 9,24 és 9,40 /'-on. A fenti 3-:izocianáto^2,2-dmetil-i6-f(iN-feniloxiaoetil^amino)-penam fenti oldatát, összekeverjük 2 ml 2,2,2-triklómetainol benzollal készített 10 ml-es oldatániák 3,4 ml-ével és a reakcióelegyet 95 percen keresztül 70 °C-on tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 40 ml savasra mosott szilikagélen (oszlop) tisztítjuk. A melléktermékeket 300 ml benzollal és 300 ml benzol-etilacetát 19 :1 elegyével kimossuk és a tiszta 2,2ndimetil-i6-^(N-feniloxiacetilHa!mino)H3H(l Nw2,i2,i2-triklóretií-oxikarbonil-amino)-penamot 960 ml benzol-etilacetát 9 : 1 eleggyel eluáljuk. A termék éter és pentán elegyéből átkristályosítva 169—171 cC^on olvad (bomlás); [a]20 D : +83° (c: 1,015 kloroformban). . Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Hf: 0,5 benzol-etilacetát (1 :1) rendszerben. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridiban): jellegzetes, sávok 3,05, 5,62, 5,77, 5,93, 6.27, 6,62, 6,70, 8,30, 9,23 és 9,50 ,«-on. 5. példa: 1,15 g 2,2-dimetil-i3H(N-fenaoiloxi-kaírbo,nil-aminio)-i6H(N-fenilaoetil-aimino)-pena;m 50 ml metilénkloxiddal készített oldatát összekeverjük 2,75 ml piridinnel és —J30 °C-on nitrogénatmoszférában 18,26 ml 10%-os metilénkloridos foszforpentaklorid-olidattal. Ezután az elegyet 30 percen keresztül —10 °C-on keverjük, majd —70 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 7 ml metanolt. Ezt követően egy órán keresztül —40 °C-on keverjük, majd —20 °C-on összekeverjük 7 ml vízzel. Az elegy pH-ját 2 n vizes nátriumhiidroxid-oldat hozzáadásával 3,i3-re állítjuk be, az elegyet kettő órán keresztül 0 °C-on keverjük, majd keverés közben 100 ml 1 mólos dikáliümhidrogénfoszfát-oldatba öntjük. Metilénkloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, kalciumszüMáthemihidráton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 65 g szilikagélen kroimatografáljuk és a 6Haimino-i2,ß-dimetil-3^(N-ifenaciloxi-kairbonil-aminoj-penamot toluol és aceton 1 : 1 elegyével eluáljuk. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,28 toluol-aceton (6 :4) rendszerben és Rf: 0,04 toluol-acéton (8 : 2) rendszerben; ninhidrin-kollidinnel kifejlesztve piszkossárga színű foltokat kapunk. Termelés: 0,122 g. A kiindulási anyagot az alábbiakbán ismertetett módon állíthatjuk elő. 17,3 g 3-izocianáto^2,i2-dimetil^6-i(N-fenilaoetil-amdno)-^penam 150 ml abszolút benzollal készí-5 tett oldatát összekeverjük, 6,5 g fmacilálkohollal. Az aranysárga színű oldatot 16 órán ke resztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az infravörös abszorpciós spektrumban (kb. 4°/OHOS metilénkloridos oldat) 4,4 w-on nem figyelhető l" meg többé izocianát sáv. A reakeióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 800 g szilifcagélből készített oszlopon kromatografáljuk. Csekély mennyiségű reagálatlan fenarilalkoholt (o. p.: 85—Ä6 °C) 3% 15 etilaoetátot tartalmazó metilénkloríddal kimosunk, a 2,i2-diimetil-3^(N-fenaciloxi-karbonilj amino)-6-i(N-fenacetil-amijno)-penamot 5—10% etilaoetátot tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A kromatográfiásan egységes frakciókat egye-20 sítjük és aceton és ciiklohexán elegyéből kristályosítjuk. A színtelen kristályos termék 175— 178 °C-on olvad (nem korrigálva): az analitikai tisztaságú termék metilacetát és ciklohexán elegyéből kétszer átkristályosítva 182—133 °C-on 25 olvad (nem korrigálva). Vékonyrétegkromatograim (szilikagél-lemezek; kifejlesztés jódgőzzel): Rf: 0,5fl toluol-etilacetát (f: 1) rendszerben, Rf: 0,82 toluol-aceton (1:1) 30 rendszerben és Rf: 0,42 toluol-aceton (3 : 1) rendszeriben; [a]^: 87° ±1° (c: 0,985 kloroformban). Infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok 2,92, 5,6i9, 5,76, 5,87, 5,94, 6,31, 6,62 35 (Schulter), 6,67, 8,22, 8,48, 9,22, 10,20 és 1,0,44 /'-on (metilénklordhan) és 2,96, 3,02, 5,59, 5,8ö, 6,02, 6,215, 6,45, 6,58, 7,98, 8,15, 8,28, 9,15, 9,24, 9,32, 10,18, 11,47, 13,94 és 14,58 ^on (ásványolajban). 40 Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk előa3-acetiloxkr>etíl-7-'anikio-4-i(iN-i2,2,i2-;triiklóretil-oxikar-bonil-^amino)-oef-i(2i-émet, ha a 3-aceti:teyimetil-7-<(iN-2-tienilaoetü^amiino)-4-((l, ÍH2,2,2-triklóretil--oxíkai"boiníl-amino)-cef-2-émet egymást köve-45 tőén foiszforpentakloriddal piridin jelenlétélben, metanollal és vízzel kezeljük. A kiindulási anyagot pl. az alábbiakban ismertetett módon állíthatjuk elő. 50 4,;2 g S-a'cetiloximetiW-lfiN^^tienilacetilHamino)-<ef-i3-ém-4-karbon8av nátriumsó 30 ml dimetilformainiddal készített szuszpenziióját összekeverjük —30 °C-on 1,6 ml piridinnel és nitrogénatmoszférában 1,2 ml trikloracetilkloriddal 55 és az elegyet 30 percen keresztiül —30 °C-on keverjük. Ugyanolyan hőmérsékleten hozzáadunk 0,85 g nátriumazidot és további 45 percen keresztül —30 °C-on keverjük, majd toluol és telített vizes nátriumklorid-oldat hideg 60 elegyébe öntjük. A két fázist elválasztjuk, a vizes oldatot toluollal mossuk és az • egyesített szerves oldatokat hideg, 40%HOS vizes dikáliumhidroigénfoszfát-oldattal mossuk, vízmentes kalciumszulfáton szárítjuk . és csökkentett nyo-65 máson kb. 80 ml térfogatra betöiményítjük. Ez-
