162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására
162228 29 30 Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,35 toluol-aceton (8 : 2) rendszerben és Rf: 0,66 toluol-aceton (6 : 4) rendszerben. 2. példa: 3,0 g 3-(N-4Tmetoxi-benziiloxi-kianboinil-amino)-2,2-dimetil-i6-(NHfenilaoetil^amino)-penam 65 ml vízmentes metilénklorid és 7,1 ml piridin' elegyével készített oldatát nitrogénatmoszférában —10 cC-on összekeverjük 46 ml 10%-os metilénkloridos foszforpentaklorid-oldattal és 30 percen keresztül 0 °C-on keverjük. Ezután erős hűtés közben, —10 °C^on hozzáadunk 33 ml abszolút metanolt és két órán keresztül tovább keverjük. Ezután összekeverjük 2:2 ml vízzel, pH-ját (vízzel hígított próbákkal mérve) kib. 2 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 3,3^ra beállítjuk, és fél órán keresztül 0 °C-on és egy órán át 20 °C-on reagáltatjuk. Ezután keverés közben 140 ml 1 mólos vizes dikáliumhidrogénfoszfát-pufferHoldatba öntjük és pH-ját 10,7 ml 50%os vizes trikáliumfoszfát-oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor, egyenként 140 ml metilénkloriddal mossuk. A négy szerves oldatot kétszer 200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az amorf marádékot hexánnal digeráljuk, a hexánban nem oldódó rész tartalmazza a 6-amino-3--(!NH4-meitoxi-ibenziloxÍHkarbonilianiino)-2,2-dimetilnpenarnot, amelynek vékonyrétegkromatogram jábaín az Rf-érték toluol-aceton (8 : 2) rendszeriben 0,1:3 és toluol-aceton (6 : 4) rendszerben 0,32. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,00, 5,62, 5,81, 6,21, 6,70, 8,54 és 9,65 ,«-on. Termelés: 1,4 g. A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő. 4,61 g nyers 3-izocianáto-2,i2-dime;til-6-<!N^fenilacetil-aminoj-penam 50 ml benzollal készített, oldatát összekeverjük 3,73 g 4^metoxi-benzilalkdhollal és 0,2 ml tmetilaminnal. Három órán keresztül állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk; a toluol és aceton 9 : 1 arányú elegyével eluált frakciók tartalmazzák az amorf S-JÍN^^metoxi-ibenziloxi-karbanil-amino)^2,2^dimetil-6-(iN-.fenilacetil-'amino)-penamot. Vékonyrétegkromatogram [(szilikagél) toluol-aceton (8 :2) rendszerben az Rf-érték 0,27 és toluol-aceton (6 :4) rendszeriben 0,59. Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,88, 5,56, 5,76, 5,91, 6,1:6, 6,64, 8,48 és 9,67 ,"-on. 3. példa: 5,03 g 3J (íN-2-jódetil-oxikarbooil-amino)-2,2--dimetil-6^(N-fenilacetil-amino)^penam 105 ml abszolút metilénkloriddal és 11 ml abszolút piridinnel készített oldatát nitrogénatmoszférában kib. —110 °C-ra hűtjük és összekeverjük 91 ml 8%-os, abszolút metilénkloriddal készített foszforpentaklorid-oldattal. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C-on keverjük, majd újra 5 —10 °C-ra hűtjük és 50 ml abszolút metanollal kezeljük. Az elegyet 105 percen keresztül 0 °C-on állni hagyjuk, majd 36 ml vízzel felhígítjuk, a kétfázisú oldat pH-értékét kb. 1:2 ml 2 n vizes nátriumihidroxid-Holdat hozzáadásával 2,1-ről 3,3-10 re állítjuk be, majd 30 peroen keresztül 0 °C-on és 45 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakeióelegyet 120 ml 1 mólos vizes dikáliumfoszifá t-oldatba öntjük és pH-értékét 50%-os vizes trikáliumfoszfát-oldat hozzá-15 adásával 7,0-ra állítjuk be.. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer 40 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes oldatokat kétszer 100 ml metilénkloriddal újra extraiháljuk, és az egyesített szerves oldatokat vízmen-20 tes magnéziumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson és kíméletesen (alacsony hőmérséklet) bepároljuk és a maradékot rövid ideig csök- _ kentett nyomáson szárítjuk. 25 Az amorf, mézszínű metilénkloridos maradékot 100 g szilikagélen (oszlop) kromatografáljuk, miközben az apoláris melléktermékeket metilénkloriddal és 3% ecetsavas metilésztert tartalmazó metilénkloriddal kimossuk, A 6-30 -amino-3-(N-2-jódetiloxikarbonil-amino)-2,2-dimetil-penamot 5—20% ecetsavas metilésztert tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. Termelés 3,1 g. Ismételt kromatografálás után 131—134 °C-on olvad; [a]20 D : 86° ±1° (c: 0,974 kloro-35 formban). Vékonyrétegkromatogram: Rf: 0,18, toluol : : etilacetát (1:1) rendszerben, Rf: 0,30kloroform-aceton (4 : 1) rendszerben és Rí: 0,58 toluol-aceton (1 : 1) rendszerben. 40 Infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok metilénkloridban 2,90, 5,60, 5,77, 6,18, 6,64, 6,85, 8,17, 8,34, 8,47, 9,25, 9,37 és 9,66 ,«-on és ásványolajban 2,98, 5,71, 5,79, 6,50, 7,61, 8,04, 8,39, 9,18, 9,72, 10,65 és 11,54 M -on. 45 A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő.. 23 g nyers, 2,2-dimetil-6-<N-íenilacetll-amino)-penam-3-kärbonsavazid melegítése útján elő-50 állított 3-izocianáto-2,2-dimetil-6-(N-feniÍacetil-amino)~penam 230 ml benzollal készített sárga színű oldatát 4,9 ml 2-brómetanollal; és 0,1 ml bisz-tri-n-butilónoxiddal összekeverjük, két órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 55 majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük és 350 g szilikagélen (oszlop) kromatografáljuk. A 3-(N-2-brómetil-oxikarbo-nil-amino)-2,2-dimetil-6-(N-fenilacetil-amino)-penamot metilénklorid és ecetsavas etiléter 9 :1 60 arányú elegyével eluáljuk. A termék metilénklorid és ciklohexán vagy aceton és ciklohexán elégyéből átkristályosítva 149—150 °C-on olvad; [a]W D- 99°±-í"'(c: 1,008 kloroformban). Vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,51 65 toluol-etilacetát (1 :1) rendszerben, Rf: 0,32 to-15
