162228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminovegyületek, azaz 6-amino-penicillánsav-származékok és 7-amino-cefalosporánsav-származékok előállítására

• 27 162228 28 zetiben szufosztituálatlan nitrogénatommal rendelkező XVI általános képletű vegyületben — ahol R;i jelentése a fenti — ezt acilezzük. A. gyűrűzárást valamely erős, oxigéntartalmú savrval, így szervies karban- vagy szulfonsavakkal, különösen erős, adott esetben heterogyökökkel, előnyösen halogénatomokkal ; szubsztituált rövidszénláneú alkánkarbomsavakkal valósítjuk meg,

így cHhalogén-ecetsavval vagy a-halogén-«propionsavval, ahol a halogénatom előnyösen fluor-, valamint klóratom, elsősorban trifluorecetsavval. Ennek során inert oldószer, így dioxán vagy oldószerelegy jelenlétében vagy távollétében dolgozunk, szükség esetén hűtés közben, pl. kb. —30 °C és kb. +10 °C közötti hőmérsékleteken és/vagy inert gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszféíában. A találmány szeriinti" eljárással előállítható XVI általános képletű vegyületben — ahol R;> jelentése a fenti — a szuibsztituálatlan gyűrűszénatom acilezését pl. a fentiekben ismertetett módom, kívánt esetben több lépcsőben valósíthatjuk meg. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 11,0 g 2,2-dimetil-6H(N-ifenilaoetil-amdino)-3-i(N-2,2,2-triklóretU-oxikarbomü-amino)-pemam 240 ml vízmentes metilénklorid és 25,6 ml piridin elegyével készített oldatát nitrogénatmoszférában, —10 °C-on összekeverjük 166 ml 10%-os metilénkloridos foszforpentaklorid-oldattal, és ezt követően 30 percen át 0 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk erős hűtés közben (—10 °C) 120 ml abszolút metanolt, és 2 órán át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet 80 ml vízzel összekeverjük, a pH-értéket (vízzel hígított próbákon mérve) kb. 9 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 3,3-ra beállítjuk, majd egy órán keresztül 0 °C-on és további egy órán keresztül 20 °C-om reagáltatjuk. Ezután keverés közben ,500 ml 1 mólos vizes dikáliurnihidrogénfoszfát-pufferoldatba öntjük, és a pH-ját 50%-os vizes trikáliumifoszfát-oldat hozzáadásával 6,5-ről 7,0-^3 állítjuk be. A vizes fázist elviáliasztjuk és kétszer 200 ml metilémkloriddal mossuk. A három szerves oldatot vízzel kétszer mossuk, egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot 40 ml 1 :1 arányú benzol-íhexán elegyben felvesszük, az elegyet 16 percen keresztül 0 °C-on hűtjük és a csapadékot leszűrjük. Így i6^amino-i2,2-diimetil-3-((iN-i2,2,2Jtriklóretil-oxikarbonil-amino)-penarnot kapunk, amely 179—180 °C-on (korrigált) olvad. Termelés 3,i6 g. Infravörös abszorpciós spektrum: jellegzetes sávok metilénkloridbam: 2,00, 5,58, 5,72, 6,62, 7,17, -7,27, 8,32, 8,46, 8,82, 9,25, és 9,62 ,«^on és ásványolajiban: 2,95, 3,01, 3,11, 5,64, 5,80, 6,35, 7,60, 7,87, 8,00, 8ß1, 8,65, 8,70, 9,16 és 9,57 ,«-on. Vékömyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,17 toluol-aceton (8 :2) rendszerben és Rf: 0,43 toluol-aceton (6 :4) rendszerben (jellegzetes sárga színeződés ninhidrim-kollidinnel; szabad ami-5 nocsotport). A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő. 30 g 2,2-.dimetil-6-(N^fenilaoetil-amino)-penam-3^karbonsav-káliumsót 150 ml vízmentes dime-10 tilformamid és 12 ml piridin elegyében szuszpendiálunk és nitrogénatmosziférában, —15 °C-on összekeverjük 9 ml trikláracetilkloriddal és 15 percen keresztül —IS °C-on keverjük. Az átlátszó sárga oldatot 6,5 g szilárd nátriumaziddal 15 összekeverjük és 15 percen keresztül újra —15 °C-on keverjük, majd keverés közben 400 ml toluol és 400 ml jeges víz elegyébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot hidegen, kétszer 250 ml toluollal extralháljuik. A habom 20 szerves oldatot kétszer 250 ml jeges vízzel mossuk, egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomásom bepároljuk. A maradék tartalmazza a 2,2-dtóetil^(N^fenilaoetil-amino)-vpenaim-S^karbansavazidot. 25 Infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,02, 4,69, 5,60, 5,93, 6,70 és 8,64 M-on. Vékonyrétegkrorniatogram (szilikagél): Rf: 0,49 toluol-aceton (8 : 2) rendszerben és Rf: 0,69 to-30 luolnaceton (6 : 4) rendszerben. Ez még tartalmaz oldószert és további szárításkor átalakul 3--izocianáto-2,i2-dimetil^6-!(.N-fenilaicetil^amiino)-penammá. A bepárlási maradékként kapott 2,i2-dimetil-j6-35 -(iN-fenilacetilJamino)^penann3-karbonsavaziid 24,3 g-ját 20 °C-on 24 órán keresztül nagyvákuumban szárítjuk. így 3-izocianáto-i2,2^dimetil-6-l(iN-feniliacetil^amino)-tpenamot kapunk világosbarna hab alakjában. 40 Infravörös abszorpciós spekibrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,00, 4,44, 5,59, 5,93, 6,69, 7,98 és 8,35 <«-on. Vékonyrétegkrómatagram (szilikagél): Rf: 0,23 toluol-aceton (8 : 2) rendszerben és Rf: 0,52 to~ 45 luol-acetom (6 : 4) rendszerben. A 3-izociianáto-2,l2jdimetilH6-i(ÍN-ifenilacetil^amino)-penamot megkaphatjuk oly módon is, ha a 2,2-dimetil-i6-((N-(fenilacetil^amÍTio)-ipenam-3^kar-50 bonsavazid benzoics oldatát nitrogénatmoszférában fél órán keresztül 70 °C-on melegítjük. 19,3 g 3-izocianáto-2,i2-dimetiM3-i(N-fenilaoetil-amino)-ipenam 200 ml benzollal készített oldatát 14,1 ml 2,2,i2-tri)klóretanollal összekeverjük 55 és az exoterm reakciót 0,9 ml trietilamin hozzáadásával "megindítjuk. Eközben a hőmérsékletet hűtéssel 20 °C-om tartjuk. A reakcióelegyet egy órán keresztül 20 °C-on és egy órán keresztül 0 °C^on állni hagyjuk, ezután a csapadékot le-60 szűrjük és 50 ml hideg 1 :1 arányú benzol-íhexán eleggyel és hexánnal mossuk szobahőmérsékleten. Az így kapott 2,i2-di;metil-6-j(N-fenilacetil-amimo)-3^(iN-i2,2,(2-triklóretil-oxikar" ibonikamino)-penam 200—202 °C-on (korrigált) 65 olvad. 14