162223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok előállítására

3 162223 4 együtt valamely cikloalifás gyűrű; a vegyület a 2., 2'. és 5. helyzetben adott esetben további s>zubszti tuenseket hordozhat. Különösen jelentősek a (II) általános képietű vegyületek. E képletben mindkét R csoport jelentése egyezik a fent megadottal. Rí hidrogénatomot, rövidszénláncú alku-, halogénalkil-, rövidszénláncú alkendl-, halogén-rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, fenil-rövidszénlánoú alkil-, cikloalkil-rövidszénláncú alkil-. cikloalkenil-. cikloalkenil-rövidszénláncú alkil- vagy cikloalkilidén-rövidszénláncú alkil-csoportot jelenthet, R^> hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy piridil-csoportot jelenthet, R;t hidrogénatomot, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi alkoxi-. rövidszénláncú alkil-kar.bomloxi-. benzoiloxivagy piridil-karboniloxi-csoportot jelenthet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek adott esetben optikai enantiomérjeikre bonthalók szét. A reszolválási eljárás szintén a találmány szerinti eljárás oltalmi körébe tartozik. Az optikai enantiomérek farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kívánt hatással főképp a balra forgató módosulatok rendelkeznek, A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket bázis formájában vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában használhatjuk fel. Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületeket nem állíthatjuk eelő a benzomorfán-származékok előállítására általában használt módszerekkel. Éppen ezért a fenti vegyületek előállítására új módszereket kellett keresni. Azt találtuk, hogy a fenti előnyös hatású vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű 2-henzil-4ipiperidinolokot gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A képletben R és R_> jelentése megegyezik a fent megadottal R|" rövidszénláncú alkil- vagy benzil-csoportot jelent, R;i' 'hidrogénatomot, hodroxil vagy alkoxi-esoportot jelent. A gyűrűzárás után adott esetben a vegyületbe új szubsztiuenseket vihetünk ,be, vagy a már jelenlévő szubsztituenseket másokkal cserélhetjük ki. Ezeket a reakciókat a későbbiekben részletesen ismertetjük. A gyűrűzárási reakció valószínűleg a (IV) általános képlet szerinti karbóníum-ioinon keresztül megy végbe. Ezt a karbóniium-iont elvileg különböző úton állíthatjuk elő, így például a megfelelő 4,5-dehidro-jpiperidinből. Ebben az esetben kiindulási anyagként a fenti piperidinolt kell alkalmaznunk; így tehát ez a változat nem jelent javítást a másikhoz képest. A 2-ibenzil-4-piíperidiinol gyűrűzérásával benzomorfán-szár.mazékok előállítását H. Henecka és társai ismertetik az 1 079 489 lajstromszámú angol szabadalmi leírásiban. A kiindulási anyag-. 5 ként alkalmazott 4-jpiperidinóloík a 3. helyzetben csak egy szubsztituenssel rendelkeznek. A 3. és 4.. helyzetbeen szubsztiituálatlan 4-piperidinolok gyűrűzárását — bejelentésünk el-10 sőbbségi dátuma után — M. Takeda és munkatársai írták le a J. Org. Chem. 34 4154 (1939)ben megjelent közleményükben. Úgyszintén nem tekinthető korábbi közleménynek a 69 00081 lajstromszámú holland szabadalmi le-15 írás sem. A leírás — többek között — N-aril-benzomorfánok előállítását írja le N-acil-2--benzil-4-piperidinolokból, az eljárásra azonban nem ismertet példát és nem közli a kiindulási anyagként alkalmazott pipenidinolok előál-20 lítását sem. A teljesség kedvéért megemlítjük Teotino cikkét [J. Org. Chem. 27 1906 (1932), II]. A szerző — mint a 2-metil-benzomorfán potenciális közti termékét — l-metil-2-benzíl-4-piperidinolt állított elő, azonban a gyűrü-25 zárást nem ismertette. A találmány szerinti gyűrűzárási reakciót előnyösen nagy hőmérsékleten, valamely erős ásványi sav, előnyösen brómhidrogén vagy fosz-30 forsav jelenlétében valósíthatjuk meg. A reakció folyamán a benzolgyűrűben lévő alkoxiszubsztituensek hidroxi-csoporttá alakulnák át. Az olyan származékokat, amelyekben Rí hidrogénatomot jelent, olyan (II) általános kép-35 létű 2-metil^benzomorfánokból állíthatjuk elő, amelyekben Rí metilcsoportot jelent. E célból a szóbanforgó 2-metil-banzomorfánokat von Braun ismert módszere szerint brómciáninal kezeljük, majd a képződött 2-eiaino-fcenzomor-40 fanokat elszappanosítjuk és dekanboxilezzük. A nitrogénen szubsztituálatlan benzomorfánok előállításának egy másik módszere szerint a 2-benzil-származékból katalitikus hidrogéneaéssel eltávolítjuk a benzil-csoiportot. 45 A nitrogénatomra a benzomorfán-származékok kémiájában használatos módszereikkel — így alkilhalogenidekkel vagy aoilhalogenidekkel történő reakcióval — más szubsztituenseket is 50 bevihetünk. Ez utóbbi esetben amidok képződnek, amelyek litiumalumíniumhidrides redukcióval tercier aminná redukálhatok. Az R:!

helyén rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-alkoxi- vagy alifás, aromás 55 vagy heteroaromás aciloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az R:! helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek észterezésével vagy éterezésével állíthatjuk elő. 60 Az R:1

helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R:! helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket niitráljuk, a kapott nitro-vegyületet amioo-65 vegyületté redukáljuk, a kapott amino-vegyü-2