162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
162205 33 34 10 15 20 Ezt a penicillin-származékot a 23. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 35 s. r. ampicillint 15 s. r. N-2-furoil-N-metilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk. Termelés: 83%. /Maktám-tartalom: 85%. Számított: C = 52,7%; H = 4,4%; N = 10,7%; S= 6,1%. Talált: C = 52,8%; H = 5,4%; N = 9,8%; S= 6,1%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,3 (1 H), 2,3—2,9 (6 H), 3,4 (1 H), 4,3 (1 H), £o (2 H), 5,7 (1 H), 6,6 (3 H) és 8,5 ppm (6 H). 30. példa: A) N-2-furoil-N-n-propil-karbaminsavklorid: E vegyület előállítható az irodalmi adatok szerint, de előnyösen az alábbi eljárás alkalmazható : 7,6 s. r. 2-furánkarbonsav-N-n-propilamidot 25 feloldjuk lítium-alumíniumhidridről frissen desztillált, 2 : 1 arányú éter : tetrahidrofurán keverék 150 térf. részében, száraz nitrogéngázzal telítjük és lehűtjük —30 °C-ra. Ezután hozzácsepegtetjük 1,765 mólos metil-lítium éteres ol- 30 datának 28,3 térf. részét erélyes keverés és nedvesség kizárása közben, nitrogéngáz atmoszférában, 30 perc leforgása alatt. Még 15 percig keverjük —30 °C-on. A keletkező szuszpenziót hűtött csepegtető tölcséren keresztül — hogy' a 35 szuszpenzió ne melegedjék —10 °C fölé, —, 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 50 térf. r. foszgén és "50 térf. r. abszolút tetrahidrofurán —10 °C-ra lehűtött keverékéhez. 15 perc múlva szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, még 30 40 percig keverjük, majd a fölösleges foszgént és oldószert vákuumban lepároljuk. Benzolos feliszapolással nagymértékben eltávolítható a legnagyobbrészt oldatlanul maradt lítiumklorid. A benzol ledesztillálása után visszamaradó ma- 45 radékot közvetlenül felhasználhatjuk a penicillin-származék előállításához. Azonban vákuumdesztillálásnak is alávethetjük 105—112 °C-on és 0,7 Hgmm-en. Termelés: 64%. 50 A termék az előállítani kívánt N-furoil-N-n-propil-karbaminsavkloridon kívül még tartalmaz egyéb komponenseket, amelyek azonban az ezt követő penicillin-előállítást nem zavarják. 55 B) D-ct-(3-[2-furoil]-3-n-propilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot a 23. példa sze- 60 rint állítjuk elő oly módon, hogy 10,5 s. r. ampicillint 6,5 s, r. desztillált N-2-furoil-N-n-propilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk. Termelés:' 30%. jő-laktám-tartalom: 90%. 65 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,35 (1 H), 2,6 (5 H), 2,8 {1 H), 3,4 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 8,1—8,9 (1 H), 8,5 (6 H) és 9,1 ppm (3 H). 31. példa: A) N-2-furoil-N-etil-karbaminsavklorid: Ezt az anyagot a 30A) példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 7,0 s. r. 2-furánkarbonsav-N-etilamidot metil-lítiummal és foszgénnel reagáltatunk. Termelés: 80% (nyerstermék). Fp.: 90—95 °C i|,5 Hgmm nyomáson. A termék egy második komponenst is tartalmaz, amely azonban a penicillin-előállítást nem zavarja. B) D-a-(3-[2-furoil]-3-etilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot a 23. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 12 s. r. ampicillint 7 s. r. N-2-furoil-N-etil-karbaminsavkloriddal reagáltatunk. Termelés: 29%. tf-laktám-tartalom: 89%. Számított: C = 52,8%; H = 4,6%i ; N = 10,7%. Talált: C=,i5i2j6%; H = (6,2%); N= 9,7%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,3 (1 H), 2,6 (5 H), 2,75 (1 H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 s(l H), 6,06 (2 H), 8,45 (6 H) és 8,7 ppm (3 H). 32. példa: D-a-(3-dtaietilamiinoikarbonilH3-imetilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot a 23. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 17,5 s. r. ampicillint 7,8 s. r. N-dimetilaminökarbonil-N-metil-karbaminsavkloriddal reagáltatunk. Termelés: 74%. /í-laktám-tartalom: 82%. Számított: C = 49,6%: H = 5,4%; N = 13,8%; S = 6,30/0. ^ Talált: C = 49,9%; H = 6;4%; N = 13,1%; S= 6,0<y0 . NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,95 (3 H), 7,05 (6 H) és 8,45 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 33. példa: D-a-(3-metoxikarbonil-3-metilureido)--benzüpeniidllin-inátrLum: 17
