162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

29 tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban, szobahőmérsékleten lepároljuk. A vizes oldatot egyszer extraháljuk 100 térf. r. éterrel, majd rárétegzünk 200 térf. r. 1:1 arányú éter-etilacetát keveréket, a pH-t jéghűtés közben 2 n sósav se- 5 gítségével 1,5—2,0-ra állítjuk, és a penicillinszármazékot többszörös éter-etiíacetát keverékkel végzett extrakcióval eltávolítjuk a vízből. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk á 100 térf. r. vízzel, magnéziumszulfát fölött 10 szárítjuk, majd a penicillin-származék nátriumsóját az 1. példában leírtak szerint választjuk le és izoláljuk. Termelés: 60%. /?-laktám-tartalom: 93,3%. 15 Számított: C = 54,9%; H = 4,9%; N = 10,2%; S= 5,8%. Talált: C = 54,7%; H = 5,4%; N = 10,1%,; \S== 5,9%. 20 Az IR- és NMR-spektrumok megegyeznek az 1. példában kapott penicillin-származékéval. 25 21. példa: D-«-(3-y-triklórbutiri]-3-i/5-klóretilureido)-benzilpenicillin-nátrium: 8,0 s. r. ampicillin, 100 térf. r. diklórmetán és 5,5 térf. r. trietilamin keverékét két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízmentes nátriumszulfáttal erélyesen keverjük további 15 percig és utána leszivatjuk. Lehűtjük 0 °C-ra 35 és 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük, a nedvesség kizárása közben, 6,0 s. r. N-y-triklórbutiril-Ni/J-kloretil-karbaminsavklorid 30 térf. r. száraz diklórmetános oldatát. Ezután 90 percig keverjük 0 °C-on, majd rotációs bepárlóban vá- i0 kuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 7—8-ra állítjuk be és egyszer extraháljuk éterrel. Ezután az 1. példa szerint folytatjuk a savas feldolgozást és a penicillin- 4S származék nátriumsóját leválasztjuk és izoláljuk. Termelés: 49%. /S-laktám-tartalom: 81%. .., Az IR- és NMR-spektrumok tanúsága szerint 50 a termék megegyezik a 14. példában kapottal. 22. példa: 55 L-ia-(3-benzoil-3-metilureido)-benzilpenicillin-kalcium: Ezt a penicillin-származékot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, 60 hogy az ott alkalmazott D-a-amino-benzilpenicillin helyett 0,35 s. r. L-icc-amino-benzilpenicillint reagáltatunk 0,15 s. r. N-benzoil-N-metilkarbaminsavkloriddal. A penicillin-származékot kalciumsója alakjában izoláljuk. 65 30 Termelés: 5%. /J-laktám-tartalom: 75%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,4-^2,8 (10 H), 4,35—4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H), és 8,4 ppm (6 H). 23. példa: < D-a-(3- [4-metoxi-3-nitrobenzoil] -3-metiluréido)-benzil-penicillin-nátrium: 17,5 s. r. ampicillin, 250 térf. r. 80%-os vizes tetrahidrofurános szuszpenziójához 0 °C-on anynyi 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, hogy éppen teljes oldódás álljon be. 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 13,6 s. r. N-(4-metoxi-3--nitrobenzoil)-N-metil-karbaminsavklorid 30 térf. • r. absz. tetrahidrofurános oldatát, és a pH-értéket egyúttal 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7,5—8,0 között tartjuk. A keverést még 30 percig 0 °C-on folytatjuk mindaddig (kb. 60 percig) még szobahőmérsékleten is, míg a pH-érték nátriumhidroxid-oldat hozzáadása nélkül is 7—8. között marad. A tetrahidrofuránt ezután szobahőmérsékleten rotációs bepárlóban lepároljuk, hozzáadunk 100 térf. r. vizet és a » keveréket 100 térf. éterrel extraháljuk. A vizes fázisra rárétegzünk 20 térf. r. 1 : 1 arányú éter-etilacetát elegyet, majd keverés és jéghűtés közben híg sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezután kétszer, egyenként 100 térf. r. fenti éter-etilacetát-keverékkel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 50 térf. r. vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert leszűrjük és a szűrlethez 50 ml 1 mólos 2-etil-hexánsávasnátriummetanoltartalmú éteres oldatát adjuk. Az oldószert ezután szobahőmérsékleten vákuumban. csaknem teljesen lepároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és a penicillin-származék nátriumsóját éter hozzáadásával leválasztjuk. 30 perces 0 °C-on történő állás után a csapadék fölötti oldószert dekantáljuk, a maradékot éterrel feliszapoljuk, szűrjük és vákuumban-exszikkátorban foszforpentoxid fölött szárítjuk. Termelés: 88%. ß-laktam-tartalom: 72%. Számított: Ct=51,3%,; H = 4,3%; N=-ll,5%; S= 5,30/o. Talált: C = 51,5%; H •= 5,7%; N = 10,7%; S= 5,1%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 1,9 (5 H), 2,2 (1 H), 2,6 (5 H), 2,7 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 Ji), 5,8 (1 "H), 6,0 (3 H), 6,7 i(3 H) és 8,45 ppm (6 H). Hatékonyság E. coli 14-gyel szemben: 3,12 E/ml; Hatékonyság Proteus 3400-zal szemben: 6,25 E/ml; Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 15