162205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
27 Hatékonyság Klebsiella 63-mal szemben: 12,5—25 E/ml; » Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 16. példa: D-la-(3-acetil-3-hexadecilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ha 15 s. r. ampieillint 11,4 s. r. N-acetil-N-hexadecilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk az 1. példánál leírtak szerint, úgy a penicillinszármazék nátriumsóját kapjuk. Termelés: 56%. /Maktám-tartalom: 76%. Számított: C = 60,7%; H = 7,9%; N = 8,l%; S= 4,6%. Talált: C = 60,3%; H = 8,í%; N = 7,6%; S = 4,90/0 . NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 <1 H), 6,3 (2 H), 7,7 (3 H), 8,45 (6 H), 8,7 (28 H) és 9,1 ppm (3 H). 17. példa: Do- [3-tenoil-(2)-3-metilureido] -benzilpenicillin-nátrium: Ha 18,1 s. r. ampicillint 8,2 s. r. N-2-tenoil-N-metilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk az 1. példánál leírtak szerint, úgy a penicillin-származék nátriumsóját kapjuk. Termelés: 81%. i^-laktám-tartalom: 92%Számított: C = 50,8%; H = 4,4%; N = 10,3%; S = U,8%. Talált: C = 51,7%; H = 6,1%; N = 9,9%; S = 11,9%. , . -NMR-jelek a következő mértékeknél: 2,1—3,0 (8 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H). 4,6 (1 H). 5.8 (1 H), 6,6 (3 H) és 8,5 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 18. példa: DHa-:(3-[3,5-dimetilizoxazol-4-il]-4carbonil-3--metilureido)-benzilpenicillin-nátrium: Ha Ii8,il s. r. ampicillinit i8/7 s. r; N-4H(I3,5--dimetil)-izoxazolil-karbonil-N-metilkarbaminsavkloriddal reagáltatunk az 1. példánál leírtak szerint, úgy a penicillin-származék nátriumsóját kapjuk. Termelés: 70%. ,/Máktám-tartalom: 85%. Számított: 0=^51,7%'; H = 4,9%; N=12,5%; S= 5,70/,,. 28 Talált: C = 50,6%; H = 6,2%-; N= 11,1%; S= 5,5%. . NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,6 5 (5 H), 4,4 <1 H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,6 (3 H), 7,75 (3 H), 8,4 (3 H) és 8,5 ppm. (3 H)." Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 19. példa: D-a-(3-benzoil-3-metilureido)-benzilpenicillin-nátrium 15 10,6 s. r. bisz-trimetilszilil-ampicillin 50 térf: r. száraz diklórmetános oldatát, a nedvesség kizárásával —10 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 3,8 s. r. N-benzoil-N-metil-karbaminsávklorid 20 20 térf. r. absz. diklórmetános 0 "C-os oldatát. 6 órát állni hagyjuk jégszekrényben) majd szobahőmérsékleten lepároljuk az oldószert rotációs bepárló segítségével, a maradékot felvesszük éter és etílacetát 1 : 1 arányú keverékének 100 25 térf. részében és az oldatot.2f n nátriumhidrogénkarbonát oldattal alapos extrahálásnak vetjük alá. A vizes fázishoz újabb éter etilácetát keveréket adunk és jéghűtés közben 2 n sósavval pH =; 1,5—2,0-ra savanyítjuk (üvegelektró-30 da); az elválasztott szerves fázist mégegyszer mossuk vízzel, majd nátriumszulfát fölött 0 °C-on szárítjuk és a penicillin-származék nátriumsóját az 1. példában, leírtak szerint leválasztjuk és izoláljuk. 35 Termelés: 56%. y?-laktám-tartalom: 74%. Számított: C == 54,1%; H = 5,0%; N = 10,1%; S= 5,8%. 40 Talált: C= 54,0%; H = 5,6%; N = 9,5%; S= 5,7«/o. Az IR- és NMR-spektrumok megegyeznek az 1. példában kapott penicillin-származékéval. 45 20. példa: DHa-(3-benzoil-3-metilureido)-benzilpenicillin-50 -nátrium: x 15 s. r. ampicillint 150 térf. r. 80%ros vizes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd —5 °C-ra történt hűtés közben annyi híg sósavat 55 adumk hozzá, hogy a pH-énték 2,5 legyen és az ampicillin részben feloldódjék. 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,5 s. r. N-benzoil-N-metil-karbaminsavklorid 25 S. r. absz. tetrahidrofurános oldatát —5 — 0 °C között, miközben a pH-60 értékét egyidejű trietilamin hozzáadással 2,5— , 3,0 között tartjuk. A keverést még 20 percig folytatjuk, mindaddig, míg a pH-érték trietilamin hozzáadása nélkül is konstans 3,0 marad. Ezután a pH-t trietilamin segítségével 6,5—7,0-65 ra állítjuk, hozzáadunk 150 térf. r. vizet és a 14
