162165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1,5-benzodiazocin-származékok előállítására
5 162165 6 Az (I) általános képletű vegyületeknek sókká történő átalakítását hagyományos módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti eljárás folyamán kiinduló anyagiként alkalmazott (II) általános képletű 2-aminobenzafenon~származékok hagyományos módon könnyen előállíthatók. A találmány szerinti eljárás útján előállított (1) általános képletű 2-aniiinobenzodiazoemszármazékok, valaimint savaddiciós sóik új vegyületek és patkányokon közvetlen diuretikus hatást és csekély akut toxicitást mutatnak. Szemléltetés végett a diuretikus hatást és az akut toxicitást (LD3 o) a 2-a>mino-8-klór-3,4-dihidro-S-jfeniil-l^-benzodiazocin esetében az alábbiakban mutatjuk be: Akut toxicitás: egér, LD50 500 mg/kg. Diuretikus hatás4 ". - patkány, dózis 30 mg kg. Beadás után Vizelet Kiválasztott m ennyiség eltelt idő menny. Na + Q\~ K+ 5 óra 1,9 1,7 1,7 1,8 szeres szeres szeres szoros +A kísérleti állatoknak orálisan először fiziológiás sóoldatot adunk és az eredményeket a kontroll állatokkal (nem kaptak hatóanyagot) történő összehasonlítás alapján állapítjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik diuretikus hatású szerek hatóanyagaiként használhatók. Különösen, szívelégtelenség vagy szívibiillentyű-zsugorodás által kiváltott ödémában szenvedő betegeknél alkalmazhatók vizelethajtó szerekben. Ezenfelül bizonyos (I) általános képletű vegyületek (például a 2->amino-8^kilór-3,4-dihidro-6-feniH,54>enzodiazoein, a 2-amiino-3,4-dihidro-6^fienil-l,5-.benzodiazocin, a 2^amino-3,4-dihidro-.8-metil-6-fenil-d ,5-benzodiazocin) kittűnő anti-hárium hatással is rendelkeznek, amely a papaverin hatásához hasonló, így a találmány szerinti vegyületek görcsöl dóként és a perifériás vérkeringést fokozó szerként is használhatók. Mivel a találmány szerinti vegyületek ilyen tulajdonságokkal rendelkeznek, gyógyszerekként alkalmazhatók. Ezenkívül ezek a vegyületek vagy "sóik, kívánt esetben, gyógyszerészetileg közömbös töltő vagy vivőanyagokkal keverhe-, tők és így megfelelő gyógyszerészeti formákban, mégpedig porokként, granulátumokként és injekciókként orálisan vagy topikálisan beadhatók. A beadandó mennyiség függ a vegyülettípustól, a betegség tüneteitől, valamint egyéb tényezőktől és felnőtteknél orális beadás esetén a napi adag 20 mg és 200 mg között mozog. A következőkben olyan gyakorlati receptekre adunk példát, amelyben a találmány szerinti vegyületek diuretikus gyógyszerek hatóanyagaiként szerepelnek, Tabletta vagy kapszula: 2-amiiio-84clár^3,4-dihiáro-S~:fenil-l,5^benzodiazoicin 20 mg •tejcukor 80 mg 5 kukoricakeményítő 29 mg magnéziumsztearát 1 mg 130 mg 10 A találmány szerinti vegyületek közbenső •termékekként is alkalmazhatók gyógyszerekként használható származékok előállításánál. A .találmányt a továbbiakban példákon is belő mutatjuk, ahol a „súlyrészek" és a „térfogatrészek" közötti arány a gramm és a milliliter közötti viszonynak felel meg. 20 1. példa: (1—A lépés) 30 súlyrész 2^amino-5-iklorbenzofenon, 150 25 térfogatrész ciklohexilamin és 60 súlyrész 2-metüimidazolnhidroMorid elegyét 9 óra hosszat 130—,140 °C-on melegítjük. Lehűlés után 300 térfogiatrész vizet adunk az elegyhez és a keletkező kristályokat szűrés útján elkülönítjük. 30 Ily módon l-H(,2-^amino-5--klór-a-fenil-benziilidénamino-ciklohexánt kapunk csaknem kvantitatív kitermeléssel. Vizes etanolból történő átkristályosítás után színtelen pikkelyes anyagot kapunk, amely 136—,138 °C-on olvad. (1—B lépés) 2,3 súlyrész 2-amino-5-Mártaenzofenon, 6,1 40 térfogatrész etanolamin és 1,2 súlyrész 2-metilimidazol-hiidroklorid elegyét 2 óra hosszat 125— 130 °Oon melegítjük. Lehűlés után 200 térfogaitrész vizet adunk a reakeióelegyhez és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 45 2^(2-anTiino-5-klór-ia-fenil^benizüidénaniiino-<etanolt kapunk halványsárga kristályok alakjában. Benzol/n-íhexán-eliegyből való átkristályosítás után 125—126 °C-on olvadó halványsárga kristályos terméket kapunk. 50 A fenti 'példákban leírt módszerek szerint 2--aanmo-benzofenon-szárinazékokból kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 55 3-i(:2^amino-5-lklcor-.a-ífenil^btnzilidénaniino-propanol; sárga kristályok, op.: 102—105 °C ,(n-ihexániból). 4-(2-amino-í 5-klór-'a-fenil-benzilidéna!mino)-60 -bután: sárga színű olaj. A termelés csaknem kvantitatív. l-(2-amino-5-nitro-ia-fenil-benzilidénamino)-ciklohexán: sárga tűkristályok, op.: 65 158—159,5 °C (metanolból). Termelés: 94%, 3
