162159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór- delta1,4-szteroid-származékok előállítására
162159 logének maguk jönnek szóba, olyan reagensekként pedig, amelyek negatív halogéniont szolgáltatnak, példaképpen halogénhidrogének és alkálifémhalogenidek, .különösen lítiumhalogenidek, így például lítiumklorid és lítiumbromid jönnek tekintetbe. Halogének mindig úgy épülnek rá a szteroid J9(11) -kettőskötésére, hogy a pozitív töltésű halogénion a molekula 9-es helyzetébe, a negatív töltésű halogénion pedig a 11-es helyzetébe épül be. A 9-es helyzetben levő halogén atomsúlya a halogének ismert elektronegativitása miatt sohasem lehet kisebb, mint a 11-helyzetben levő halogén atomsúlya. A halogén ráépítést a /JH(1''-kettőskötésre előnyösen —75 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A hipoklórossavnak a J9(1,, -kettőskötésre való rávitele önmagában ismert módon történik. Előnyös eljárás szerint a vegyületeket olyan reagensekkel reagáltatjuk, amelyek savas reakciókörülmények között, víz jelenlétében az átalakulás folyamán hipoklórossavat szabadítanak fel, tehát különösen klórkationokkal képzett reagensekkel. így például N-klóracilamiddal, különösen N-klóracetamiddal vagy N^klóracilimiddel, különösen N-klórszukcinimiddel folytatjuk le a reakciót. Az új vegyületek a véredényösszehúzó-vizsgálat folyamán hímnemű kísérleti személyeken lokális használatnál kitűnő gyulladásgátló hatást mutatnak, mint ahogy a következő táblázatban a találmány szerinti II—III vegyületek példáján bemutatjuk összehasonlítva az ismert 6«-•nfluor-ll/í,21-dihidroxi-il&«-metil-l,4-pregnadién-3,20-onnal (I vegyület). A találmány szerinti vegyületek jobb hatásának klinikai-kísérleti (bizonyítására szolgáló véredényösszahúzó-vizsgálatot a következőképpen végeztük: (18—38 éves) férfi kísérleti személyek 5 hátán egy 2 cm széles Tesa-filmmel húszszori egymásra ragasztás és letépés* útján a Stratum corneumot elroncsoltuk és kifejezett hiperémiát idéztünk elő. Azután az említett 4 cm2 nagyiágú területekre a károsult bőrfelületen belül 10 hasonló nyomás alkalmazása mellett felvittünk kb. 50 mg víz'olaj-kenőcsalapot, amely minden esetben 0,1%* illetve 0,01%, illetve 0,00.1% kísérleti anyagot tartalmazott. A kísérleti személyek hátát azután bizonyos időközökben Kodak-15 színesfilmmel lefényképeztük. A hiiperémia és a véredényösszehúzó hatás megítéléséhez az egyes bőrmezőknek a Kodaik-színesfilmen észlelt színét világosság-értékre átszámítottuk. A színesfilmről lyukblende segítségével egy intér-20 ferencia-szűrőre vetített részek világosságban különböznek. Világosságjelző indikátorként szekunderelektron^sokszorozót alkalmaztunk és a színérték meghatározására a szekutnderelektronsokszorozó anódáramát használtuk fel. A vér-25 edényösszehúzó hatás meghatározása végett, amelyet a gyulladásgátlás jellemző szindrómájának kell tekinteni és hatáskezdet, hatásnagyság és hatástartam tekintetében végeztünk értékelést, a kezeletlen és a kezelt károsult bőr 30 színéntékét meghatároztuk és a normális bőr színértékével összehasonlítottuk, miimellett a normális bőr színértékét 100-nak a kezeletlen károsult bőr színértékét 0-nak vettük. A csekély, közepes és nagyfokú véredényösszehúzó 35 hatásértékeket 0 és 100 közé soroltuk be. 1. táblázat Anyag Adag %-ban Megfigyelési idő órában 2 3 4 I 6a-fluor-lly>\21~dimdroxM6<.Mmetil-l,4--pregnadién-3.20-dion II 6«-fluor-2,9-diklór-ll|/í-hidroxi-2:l-aoetoxi-16</-metil-l.i4-pregnadién-3,20-dion III 6a-fluor-2,9,ll/>',-triklór-21-acetoxi-16a-metil-;l.4-preg.nadién-3.20-dion 0,1 5 35 65 100 0,01 0 20 40 50 0,001 0 .20 40 55 Oyl 10 45 100 0,01 10 30 75 100 0,001 0 25 40 80 0,1 10 m 60 100 0,01 5 -30 50 90 Az 1. táblázatban feltüntetett kísérleti eredményei világosan mutatják, hogy a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazásánál a korábban beálló hatáskezdet mellett a kívánt hatásmaximumot is gyorsabban elérjük, mint az összehasonlításul szolgáló anyagnál. Ezenkívül az1 új hatóanyagok hatáserőssége is messzemenően nagyobb a hatás idején, mint az ismert kísérleti anyagnál. 60 65 Az új vegyületek — galéniás gyógyszerészetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva — jól alkalmazhatók pl. a) kowtaiktdermatitisz, különböző fajta ekcémák, neurodermatitisz, eritrodermia, elsőfokú égések, pruritus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, (psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus lokális kezelésére, továbbá b) akut vagy krónikus polyarthritis, neurodermáitis, asthma bronchiale, széna-2
