162159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór- delta1,4-szteroid-származékok előállítására
162159 6 láz és egyebek orális adagolás útján történő kezelésére. 1. példa: 5$ g 6a-fluor-la,2/Miklór-il[li/^hidroxH21-acetoxi-16a-metil-4-.pregnén-!3,20^dion, 20,5 ml ' dimetilformamid, 5,9 ml piridin és 2,95 ml metánszulifoklorid elegyét 80 percen át melegítjük nitrogéngáz-atmoszférában. A reakcióelegyet lehűlés után vízbe öntjük, a kivált terméket elkülönítjük és szilikagélen kramatograf áljuk. 2,2—3,8% acetan-metilónklorid-eleggyel 3,43 g 6a-f luor-2-klór^21 -acetoxinl 6a-.metiH ,4,9(11)-preginatrién-3,20^diont eluálunk. Olvadáspont: 161—162 4 °C (aoeton-hexán-elegyből); (a)25 o = +16° (kloroform). UV: «245 = = 16 000 (metanol). 2. példa: Olvadáspont: 223-^228 °C (aceton-héxán-elegyből); (a)23 D = +127° (kloroform). UV: f2<4 — 15 400 (metanol). 5. példa: 6 ml vízmentes fluorhidragén, 9 ml tetrahidrofurán és 12 ml metilénklorid «legyében —50 10 °C-on feloldunk 3,0 g 6a-fluor-2-klór-21-acetoxi-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-<3,20-diant, valamint 6,0 g N-klórszukciniimidet. IS óra reakcióidő után a reakcióelegyet 0 °C-on olyan vízbe öntjük, amely nátriumhidrogénikarbonátot és 15 nátriumhidrogénszulfitot tartalmaz oldva. A kivált anyagot elkülönítjük és szilikagélen kromatograf áljuk. 13—15% aoeton^pentán-eleggyel 882 mg .8a"jliHJ SH(Müuor-2 í 9-diklór-.21-acetoxi-il6o-metil-1,4^pregnadién-3,20~diont eluálunk. 20 Olvadáspont: 221—224 °C (aceton-hexán-elegyből). (a)25 D = +81° (kloroform). UV: e2 44-= = 14 800 (metanol). 9,2 g 6a-fluor-2-klór-lli/?-hidroxi-2il-aeetoxi-16a-metil-l,4-preg,nadién-3,20-diont — miiként az 1. példában leírtuk — dimetilformamid-piri- 25 6- példa: din-elegyben metánszulfokloriddal átalakítjuk. Kitermelés 7,©5 g .6a-fluo!r-24dór-n21-acetoxM3a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrdén-3,20-dion. Olvadáspont: 159—li60 °C (aceton-hexá.n-elegyből). 30 3. példa: 3,0 g 6a-fluor-2-klór-21-acetoxi-tl6a-metil-.l,4,- 35 9(ll)Hpreginatrién-i3,20-dion 120 ml dioxámnal képezett oldatához hozzáadunk 30 ml vizet, 12 g N-klórszukcinimidet és 12 ml 70%-os perklórsavat, majd egy óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. A reakioióelegyet ezután nát- 40 riumszulfit-tartalimú vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatjuk, mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 2^3—4^3% aceton-metiléniklorid-eleggyel 1,23 g 6a-fluor-í2,i9-diklór-ll/?-hidroxi-i21 -^acetoxi-lfia-metil-l ,4-pregnadáén-3,20-diant eluálunk. Olvadáspont: 120—101 °C (metanolból): (a )25 D = +104° (kloroform). UV: *246 — 14 800 (metanol). 50 400 mg 6a-fluor-,2^9-diklór-ll'i/?rnhidroxÍH21--acetoxH&a-metil-l ,4-ipregnadién-3,20-diont felold*jnk 8 ml metilénkloniidban. Az oldathoz hozzáaduinik 8 ml 0,2 ni metanolos feáliiuimhidroxidHoldatot és 10 percein át keverjük szdbahőmérsékleten nitrogéngáz-^atmoszférában. A reakcióelegyet ezután met'ilénkloriddal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografáljuk. lil—13,5% acetonnmetilénklorid-eleggyel .155 mg 6a-fluor-2,í9-diklór-ll;/?,21-dihidroxi-l'6a^metil-l ,4-ipregnadién--3,20-tdiont eluálunk. Olvadáspont: 249-^250 °C (metilénkloridból); {áf-D = +95° (kloroform). UV: *24 5 = 12 2Q0 (metanol). 45 7. példa: 55 4. példa: 1,7 g 6a-fluor-2-.klór-21-acetoxÍHl6a-imeitil-l,4,-9(ll)-pregnatr,ién^3,20-dion 85 ml tömény jégecettel alkotott oldatához hozzáadunk 1,7 g N-klórszukcinimidet, 8,5 g lítiumkloridot és 1,7 ml klórhidrogénnel telített dioxánt. Az elegyet 90 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően nátriumszulfit tartalmú jeges 60 vízbe öntjük. A kivált terméket elkülönítjük és szilikagélen kromatografáljoik. 20—25% aceton-pentánMelegigyel 5il4 mg 6a-fluor-:2,9,ll^-triklór-21-acetoxi-(16a-metíl-'l^pregnadién-3,20--diont eluálunk, 65 3,5 g 6a-fluor-2,9-diklórHl!li/?j21-dihidroxi-il6a-m)etilnl,4-preginadién^3j20-diont valeriánsavanhidriddel aciJezünk. A nyersterméket szilikagélen kromatogratfáljuk. 80% aoeton-pentán-elegygyel 1,96 g Sa-fluor^.gwdiklór-ilil^Hhidroxi^l-valeriloxi^lßa-imetil-(l,4-pregnadien-3^20-diont eluálunk. Olvadáspont: 137T—109 °C (aceton-hexán-etegyből). (a)2^ *= +110° (kloroform). UV:Í2 46= = 16400 (inetainol). 8. .példa: Ifi g 6a-fluor-i2,9Hdiiklór-ilil^,21-dihidroxi-1 löa-nietil-il,4-ipreginadién-3,20-.dkm!ból sóképzéssel 820 mg nátrium-(6a-fluor-2j9-diklór-!l|l|/?-hidroxi-3;20-dioxo-16aHmetiH,4Hpregmadién-'2Í-il)-szulfátot nyerhetünk. 3
