162138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)- izoindolin-1-onok előállítására

102138 20 27. példa 2,64 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához a hőmérsékletet 20° körül tartva hozzáadjuk 13,7 g 2-(3-metil-5-klór-2-piridil)-3-hidroxi-l-izoindolinonnak 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A gázfejlődés megszűntével hozzáadjuk 9 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazinnak 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hoizzáadás befejeztével 20°-on még 3 óra hoszszat folytatjuk a keverést, majd a reakciókeveréket 1000 ml jeges vízbe öntjük. A kicsapódott gyantás anyagot 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves réteget dekantáljuk, 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml 3:1 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát elegyben oldjuk, és a kapott oldatot felöntjük egy 180 g szilikagélt tartalmazó 4 cm átmérőjű oszlopra. Ezután sorban 400 ml 3:1 térfogatarányú metilénkloridetilacetát-eleggyel és 800 ml 1:1 térfoglatarányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat kiontjuk. Ezután 2800 ml tiszta etilacetáttal, majd 200 ml 3:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 16,8 g lassan kikristályosodó olajos terméket kapunk. Ezt 44 ml 3:1 térfogatarányú ciklohexán-benzol elegyből, majd 260 ml 1:1 arányú ciklohexán-éter elegyből átkristályosítva 10,7 g 2-(3-metil-5-klór-2-piridil)-3- [(4-metil-piperazino)-karboniloxi] -1-izoindolinont kapunk. A 10,4% ciklohexánnal szolvatált termék 105—106°-on olvad. A 2-(5-klór-5-metil-2-piridil)-3-hidroxi-l --izoindolinon (op. 185—186°) káliumbórhidridnek vizes-metanolos közegben 20 és 30° közötti hőmérsékleten 2-ftálimido-5-klór~3-metil-piperidinnel való reagáltatásával állítható elő. A 2-ftálimido-5^klór-3-metil-piridinhez (op. 145°) ftálsavanhidridnek 200° körüli hőmérsékleten difeniléterben 2-amino-5-klór-3-metil-piridinnel való reagáltatásával juthatunk. A 2-amjno-5-Mór-3-metil-piridin előállítására 64,8 g 2-amino-3-metil-piridinnek 650 ml tömény sósavval (d=l,19) készült oldatához a hőmérsékletet 80° körül tartva hozzáadunk 134 ml (55 tf.) hidrogénperoxidot. A reakciókeveréket ezután 2 óra hosszat 25°on tartjuk, majd 615 ml nátriumhidroxid oldat (d=l,33) hozzáadásával meglúgosítjuk 8 pH-ig. A kivált csapadékot szűrőre visszük, majd 300 ml vízzel mossuk. Szárítás után 70,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 67°. Ezt 2:1 térfogatarányú izopropiléter-hexán elegyből átkristályosítva 59,6 g 2-amino-5-klór-3-metil-piridint kapunk 68° olvadásponttal. 28. példa A 10. példában leírt módon eljárva, de 10 g vegyes fenil~[l-oxo-2-(3,5-diklór-2-piridil)-3-izoindolinil]^karbonátból és 4,8 g l-metil-piperazinból kiindulva 5,1 g 2-(3,5-diklór-2-piridil)-3-- [4-metil-piperazino)-karboníiloxi] -1-izoindolinont kapunk. A 8,9% ciklohexánnal szolvatált 5 - termék 3:2 térfogatarányú ciklohexán-éter elegyből való átkristályosítás után 96—97°-on olvad. A vegyes fenil-[l-oxo-2-(3,5-diklór-2-piridil)-3-izoindolinil]-karbonát (op. 134°) előállítható 10 2-(3,5-diklór-2-piridil)-3-hidroxi-l-izoindolinonnak 5° körüli hőmérsékleten fenil-klórformiáttal való reagáltatásával. A 2-(3,5-diklór-2-piridil)-3-hidroxi-l-izoindolinón (op. 180°) előállítható káliumbórhidridnek 15 vizes-metanolos közegben 20—30°-on 2-ftálimido-3,5-diklór-piridinnel való reagáltatásával. A 2-ftálimddo-3,5-diklór-piridinhez (op. 160— 162°) ftálsavanhidridnek ecetsavban visszafolya-20 tás közben 2^amino-3,5-diklórpiridinnel való reagáltatásával juthatunk. A 2nam,ino-3,5-diklór-piridin Csicsibabin és Jegorov [Zs. Russz Fizüko-Himicseszkogo Obsosesztva 60, 685; Chem. Zbl. 1970 II (1928)] 25 módszere szerint állítható elő. 29. példa 30 13,5 g 2-(l-oxo-3-feniloxikarboniloxi-2-izoindolil)-piridinioxidot 7,5 g 1-metilpiperazinnal 500 ml acetonitrilben 24 óra hosszat keverünk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként olajat kapunk, ezt felold-35 juk 250 ml kloroformban. Az oldatot felöntjük egy 200 g szilikagélt tartalmazó 5 cm átmérőjű oszlopra. Ezután sorban 600 ml kloroformmal, 300 ml 1:1 térfogaitarányú kloroform-etilacetát eleggyel és 1500 ml tiszta etilacetáttal eluálunk. 40 Ezeket az eluátumokat kiontjuk. Ezután 1500 ml 1:1 térfogatarányú etilaoetát-metanol elegygyel eluálunk. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A 11,1 g halványsárga olajos maradék lassan kikristályosodik. 1:4 tér-45 fogatarányú metanol-izopropiléter elegyből átkristályosítva 5,7 g 2-{3-[(4-metil-piperazino)kariboniloxi] -1 -oxo-2-izoindolinil-piridinoxidot kapunk. Olvadáspontja 168°. A 2-(l-oxo-3-feniloxikarboniloxi-2-izoindoli-50 nil)-piridinoxid előállítására 14,3 g 2-(l-oxo-3-jhidroxi-2-izoindolinil)-piridinoxidnak 150 ml vízmentes piridinnel készült 4° körül tartott szuszpenziójához hozzáadunk 9,7 g fenil-klórforminátot. A reakciőkeveréket 18 óra hosszat 20° 55 körül tartjuk, majd 1000 ml jeges vízbe öntjük. A kikristályosodott terméket szűrőre visszük, és 60 ml vízzel mossuk. Szárítás után 9,2 g 2-(loxo-3-feniloxikarboniloxi-2-izoindolinil)-piridinoxidot kapunk. Olvadáspontja 142°. 60 A 2-(l-oxo-3-hidroxi-2-izoindolinil)-piridinoxidhoz úgy juthatunk, hogy 113 g 2-(2-piridil)-3-hidroxi-l-izoindoliinonnak 250 ml ecetsavval készült 75°-on tartott oldatához hozzáadunk 113 ml hidrogénperoxidot (110 tf.). A reakciókeve-65 réket 18 óra hosszat 75°-on tartjuk, majd 2000 10