162138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)- izoindolin-1-onok előállítására

162138 21 22 ml kloroform, 100 ml telített vizes nátriumklorid oldat és 500 g káliumkarbonát keverékébe öntjük. Az oldhatatlan szervetlen sókat szűréssel elválasztjuk, és 200 ml kloroformmal mossuk. A kapott kloroformos oldatot 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, aktívszén jelenlétében káliumkarbonátom szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 400 ml 60°-os vizet adunk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, és 50 ml vízzel mossuk. A lehűlt szüredéket 300 g nátriumkloriddal telítjük, majd 450 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot inátriumszulfáton szárítjuk, majd 100 ml térfogatra bepároljuk. Jégfürdőben való lehűtés után a kivált kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd 50 ml acetoinitrülel mossuk. Szárítás után 7,7 g 2-(l-oxo-3-hidroxi-2-izoindolinil)-piridinoxidot kapunk első adagként. Olvadáspontja 203°. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk, ós a száraz maradékhoz 50°-on 50 ml acetonitrilt adunk. Jégfürdőben lehűtve további termék válik ki, ezt szűréssel elválasztjuk, és 20 ml acetonitrillel mossuk. Szárítás után 6,6 g 2-(l-oxo-3-hidroxi-2-izoindolinil)-piridinoxidot kapunk második adagként. Olvadáspontja 203°. 30. példa 2,29 g nátriumhidridnek (50%-os ásványolajos szuszpenzióban) 25 ml vízimentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 9,8 g 2-(2-piridu)-3-hidroxi-l-izoindolinonmak 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 20° körül tartjuk. A gázfejlődés megszűntével hozzáadjuk 8,7 g l-klórtiokarboniU4-metil-piperazi,nnak 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A hozzáadás befejeztével a reakciókeveréket még 2,5 óra hosszat keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük. A kikristályosodott terméket szűrőre visszük, és 200 ml vízzel mossuk. Szárítás után 15,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 177°. 240 ml acetomitrilből átkristályosítva és 80 ml izopropiléterrel mosva 12,15 g 2-(2-piridil)-3- [(4-metil-piperaziino)-tioikarboniloxi] -1--izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 182— 183°. Az l-klórtiokarborau-4-metil-piperazin B. B. Angier és munkatársai [J. Med. Chem. 11, 720 (1968)] módszere szerint állítható elő. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 3-(piperazino-fcarboniloxi- és -tiokarboniloxi)-2-(2-piridil)-izoindolin-l-onok és N-oxid származékaik, továbbá savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben az X jelek azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogén- vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alkicsoportot vagy nitrocsoportot képviselnek, az Y jelek azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogén- vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alku- vagy alkoxicsoportot, cianocsoportot vagy nitrocsoportot képviselnek, Rí 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkenilesoportot, Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és n értéke 0 vagy 1 — azzal jellemezve, hogy a) ha a termék képletében Z oxigénatomot jelent, akkor egy II általános képletű szubsztituált piperazint — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — egy III általános képletű izoindolinszármazékkal reagáltatunk — ebben a képletben X, Y és n a fenti jelentésűek, és Ar fenilcsoportot jelent, vagy b) ha a termék képletében Z oxigén- vagy kénatomot jelent, egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Z és Rí a fenti jelentésűek — egy V általános képletű izoindolszármazéknak adott esetben in situ képzett alkálisójával reagáltatunk — ebben a képletben X, Y és n a fenti jelentésűek —, és adott esetben az így kapott terméket savval reagáltatva átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége 1971. augusztus 17.) 2. Eljárás az I. általános képletű új szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi)-2-(2-piridil) -izoindoilin-1-onok, továbbá savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben az X jelek azonosak vagy különbözők lehetnek és hidrogén- vagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy nitrocsoportot képviselnek, az Y jelek azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képviselnek, Rí 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkilcsoportot, Z oxigénatomot jelent, és n értéke 0 — a) egy II általános képletű szubsztituált piperazint — ebben a képletben Rí a tárgyi körben megadott jelentésű — egy Illa általános képletű izoindolinszármazékkal reagáltatunk — ebben a képletben X és Y a tárgyi körben megadott jelentésűek, ós Ar fenilcsoportot jelent —, vagy b) egy Villa általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí a tárgyi körben megadott jelentésű — egy Va általános képletű izoindolinszármazék alkálisójával reagáltatunk — ebben a képletben X és Y a tárgyi körben megadott jelentésűek —, majd az így kapott terméket savval reagáltatva adott esetben átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége 1970. augusztus 19.) 3. Eljárás az I. általános képletű új szubsztituált 3-(piperazino-karboniloxi)-2-(2-piridil)-izoindolin-1-onok, továbbá savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben az X jelek azonosak vagy különbözőek lehetnek, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11