162076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5 béta 19-(epoxietanoimino)- szteroidok előállítására

162076 dulóainyagork is további értékes tanmékekinek, elsősorban fairmakológiailag aktív vegyületeknek az előállítására. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítása a találmány érteiméiben olymódon történhet, ' hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben X halogén-, minit klór-, farom- vagy jódato: mot képvisel, Rí és R:i

jelenítése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — savmegfeötőszar jelenlétében, valamely közömbös és/vagy hidroxálJtartalmú oldószerben ciklizálunk, kívánt esetben a laktiámcsoportot gyűrűs amin-csoporttá alakítjuk át és/vagy az adott esetben jelenlevő szabad 174iidroxilcsoportot oxoosoporttá oxidáljuk és vagy a 17-oxocsoportot reduikaió útján vagy egy rövidszénláncú alkilgyöknek a 17icHhelyzetbe történő bevezetése útján ltf/^hidroxilesoparttiá alakítjuk és/vagy jelenlevő szabad hiidroxilosopoiTtokat észterezünk vagy éterezünk és/vagy az észterezett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk. A (II) általános képletű vegyületeiknek a találmány szerinti módon történő eiklizálásához savmegkötősizerkónit előnyösen fémhidroxidokat, mint ezüsthidroxidot, nátrium- vagy kiálumhidiroxidot, bázisosan reagáló fémsókat, mint nátrium- vagy káliiumkairbonátot, ill. nátiriumvagy káliiumhidrogénkiarboinátot, alkálifém-alkoholátokat, mint nátriuimmietdlátot, nátriumetilátot vagy fcálium-iterc.butilátot, fémhidrideket, mint nátriumhidridet, vagy kalcíumhidridet alkalmazunk. Oldószerként a találmány szerinti reakcióhoz előnyösen alifás, aHciklusos vagy aromás szénhidrogéneket, különösen benzolt vagy itoluolt, étereket, mint dietilétert, tetrahidroíuránt, dioxánt, vagy pedig 'dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot és/vagy alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, terc.butanolt alkalmazunk. A gyűirűzárási reakció útján kaioott és az (I) általános képlet alá eső laiktámok, amelyek R2 helyén oxoosoportot tartalmaznak, a megfelelő ciklusos aiminná alakíthatók. Hia oly vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek a 17 ahelyzetben a fentebb említett szénhidrogéngyökök valamelyikét tartalmazzák, akikor a találmány szerinti eljárással kaDott R;Í helyén oxocsoportot tartalmazó (I) 'általános képletű vegyületet az illető szénhidrogén szerves fémvegyületével vagy valamely Griignard-vegyülettel 'reagáltatjuk. Így pl. bevezethetjük a vegyület li7ia-helyzetélbe a kívánt rövidszéniláncú alkilosoportot a megfelelő rövidszénlánicú alkil. magnéziumjhalogeniddel, pl. métilmiasinéziunihalogeníiddel, különösen metilmaignéziumbromiddal Vagy -jodiddá! való kezelés útján. A hlidiroxiJcsoportok önmagában ismert módon, pl. savhalogeniiddel vagy savanhidriddel, tercier bázis, mint piridin jelenlétében észterezhetők. A 17-hidroxi^vegyületek éterezése pl. a kívánt alkohol reakcióképes észterével, különösen halogénhidrogénsavészterével, tehát pl. a megfelelő alkilhalogenáddel, bázis, mint alkáMfémhidrid vagy alkálifémhidroxid jelenlé-5 tében történhet. Az észterezett hidroxilcsaportok alkalis hidrolízis útján szabadíthatók fel. A kMindulóianyagiként felhasználásira kerülő (II) általános képletű vegyületek pl. a csatolt 10 rajz szerinti (A) reakciokepletsornak megfelelő módon állíthatók elő. E reakciósor értelmében 3-oxo^l 7^,li9-diaoetoxi-/í'5-<anidrioiszténiből (1) indulunk ki, amely a fentebbi meghatározásnak megfelelően helyettesítve is lehet. Ilyen típusú lő vegyületek az irodalomból ismeretesek. E kiinduló vegyületeikből hidrogénperoxiddal alkalikus közegben történő oxidáció és ezt követő aoettlezés útján a megfelelő 3-oxo-4yíJ,í5/5-epoxi-17^,il'9-diacetoxi-anídirosztánt (2) kapjuk, majd 20 ezt etanolban hidrazinhidiráttal és ecetsavval kezeljük és így a megfelelő 5j/?-h,idroxi-<17!/?,19--diacetoxd-/j3

-iandroszténit (3) kapjuk. Ezt pl. platSnaoxidkatailiziátor jelenlétében, etanolban hidrogénezve S/^hidroxá^ltfj/^lfl-idiacetoxi-andr-25 osztám (4) kapunk és ebből metanolos-vizes nátriumhidrogénkairfaonátoldattal történő részleges hidrolízissel kapjuk a megfelelő S^lfl-diihidroxi-17/5-Hacetoxi-^androsztánt (5). 30 Ez utóbbi vegyületet abszolút benzolban Celit-re felvitt ezüstkarbonáttal forraljuk és így 5/í-hidroxi-17^-!a!cetoxÍHli9-oxo^anid[rosztániná (8) alakítjuk át, majd ezt metilamininal reagáltatjuk és így 5^-hidroxÍHl!7^Hacetox!Í-il9^(metil-35 imiino)-andirosztán!t (7) kapunk. Ez utóbbi vegyületét metanol és víz elegyében nátriuimbórhidriddel redukáljuk, amikaris 5j/?-hidroxi-ll'7/?>-aeetoxi-49-i(;mietilamino)^andirosztán (8) keletkezik és ezt kloroformban, klóraicetilkloriddal, 40 nátriumhidroxid jielenlétében a (II) általános képletű kiindiulóanyagként felhasználható 5ß-hidiroxÍHl7y5-aicetoxi-il!9H(iN-mel

til^2Hklóracetaminoj-androsztánná (9) atóilezzük. A fentiekben ismertetett reakciósorozat hasonló módon folytatható le oly vegyületekkel is, amelyek a 17-helyzetben a il7yS-acetoxwcsoport helyett valamely más, funkcionálisam módosított hidroxilcsoportot tartalmaznak (R;i fent magadott mégha tarozásának a keretében). Ki-50 indulhatunk azonban a ketálozott 17-oxo-esoportot 'tartalmazó analog vegyületekből is és kívánt esetben a 17-^oxoHCSoiportot a fentebb említett klóracetiliezés előtt vagy után felszabadíthatjuk; ilymódon védett, ill. szabad .17-55 -oxo-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulóanyagokhoz juthatunk. A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyek sarán valamely, az eljárás bármely lépésében közbenső termék-60 ként nyerhető vegyületből indulunk ki és csak a végtermékig meg hátralevő eljárási lépéseket folytatjuk le, vagy az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk, vagy pedig valamely kiindulóanyagot az annak előállítása 65 során kapott reakeióelegyből való elkülönítés 2