162059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohepténszármazékok előállítására

5 162059 klánhangyasavmietilészterrel vagy -etiliésabeirrel, továbbá klórhaingyasavferálészterrel vagy -banzilészterrel, valamely rövidszánláncú álká.vja / vagy egy arénkaribansav kloridjával vagy bromidjával, különösen aoetilkloriddal, acatiilbromiddal vagy banzoilkloriddal, iszabahőmérsékletan vagy megnövelt hőmérsékleten reagáltatunk, mimallatt a van Braun-reakció értelmében a kívánt acilezés valamely iRi-haloganid, például egy alkil-, allil-, illetve ibanzilhalogenid felszabadulása közben végbemegy. A reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, mint például kloroformban vagy benzolban, vagy adott esetben feleslagben levő lacilhaloigsnidban vitelezzük ki. Az (V) általános képletű kiinduló anyagokat pedig ,az első leljárásváltozathoz hasonlóan oly módon állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű hidroxivegyülatek valamely íreakciákéipes észterét egy (VI) általános képletű amininal — e képletben Rj rövidszénlánoú alkil-, allil- vagy barazil-csoportot jelenít — reagáltatjuk. A felhasznált kiinduló vegyületek, a (II) általános képletű hidroxivegyületek reakcióképes észtereinek az előállítását az első eljárásváltozattal kapcsolatiban már leírtuk. A találmány szerinti eljáirásváltozatok útján előállított '(I) általános képletű vegyületek kívánt esetben vagy savakkal a szokásos módon addíciós sóikká alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek szerves oldószeres oldatát például a sókomponenskénit kívánt savval vagy ennek oldatával kezeljük. A reakciónál előnyösen olyan szerves oldószert választunk, amelyben a keletkező só nehezen oldható ós így szűrés segítségével könnyen elkülöníthető. Ilyen oldószerek például a metanol, .aceton, imsitiletilkaton, aoeton-eitanol, metanol-éter vagy etanol-éter. Gyógyszerkészítményekké történő felhasználásira a szabad bázisok helyett e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható isavaddíciós sói is alkalmazhatók, azaz olyan savakkal alkotott sók, melyek anionjai a számításba jövő adagolásoknál nem mérgezőek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerkészítményekhez felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok vagy kevésbé nedvszívók. Az (I) általános képletű vegyületekkel történő sóképzésbez például a klórhidrogénsav, ibrómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsiav, etánszulfonsav, /f-hidiroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumärsav, maleinisav, benzoesav, szaliiailsav, mandulasav és embonsav használhatók. Az új hatóanyagokat, ahogy korábban már említettük, perorálisan, nektálisan vagy paranterálisan adhatjuk be. Az adagolás függ a felhasználási módtól, a fajtától, a kortól és az egyén állapotától. A szabad bázisok vagy ezek gyígysizcfészatileg elfogadható sóimiak inapi adagj:á 04 mg/ikg és 10 mg/kg között imozogmak melegvérűeknél. Az alkalmas adagolási egyse* 5 gek, így drazsék, tabletták, kúpok vagy ampul Iák előnyösen 2—150 mg-ot tartalmaznak valamely találmány szerinti hatóanyagból. Berorális alkalmazásra alkalmas adagolási 10 egységek hatóianyagként az '(I) általános képletű vegyületeket vagy ilyen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit előnyösen 1—90% közötti mennyiségben tartalmazzák. E készítmények előállításánál a hatóanyagot például szi-15 lárd, ipor alakíú vivőanyagokkal, mint amilyen a lakitóz, szacharóz, szarbit, mainmit; keményítőféle.ségekkel, mint amilyen a bungoinyakeményítő, kukaricakaményíitő vagy amilopektiin, továbbá lamináriaipor vagy icitirutsvelőpor; cellulóz-20 származékokkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben csúsztatószerek, mint magméziumvagy kalcium sztear át vagy polietilén@lifco,lok hozzáadása .mellett tablettákká vagy drazsémagokká préseljük. A drazsé^magokat például 23 olyan tömény eukor^oldatokkal vonjuk be, amelyek még arafogumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, de bevonhatjuk őket valamely köranyemiilló szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkal is. Ezekhez a 30 bevonatokhoz például a különböző hatóanyagadagok megjelölésére színezőanyagokat adhatunk. További orális adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszu-35 Iák, továbbá zselatinból és egy lágyítóiból, így glicerinből, készített lágy, zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, például töltőanyagokkal, mint kukaricakemónyítővel, és/vagy .csúsztató-40 szerekkel, .mint amilyen a talkum vagy magnézlumsztearát, és adott esetben stabilizátarokkal, mint náMummetabiszulfáttal (NaaS^Os) vagy asizkorbinsavval keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas 45 folyadékokban, mint folyékony ipolietilénglikolokbain oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez szintén tehetünk .stabilizáló anyagokat. Riektális beadáshoz adagolási egységekként például kúpok jönnek tekintetbe, amelyek a 50 hatóanyag és egy zsíralapanyag kombinációjából állnak. Alkalmasak továbbá zselatin-raktálkapszulák lis, amelyek a hatóanyagot polietilénglikollal kombinálva tartalmazzák. 55 Ampullák paremtarális, különösen intramuszkuláris beadásra hatóanyagként előnyösen egy vízoldható sót tartalmaznak 0,5—5% koncentrációban, adott lesetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt, előnyösen 60 vizes oldat alakjában. A következő módszerek a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállításának közelebbi szemléltetésére szolgálnak: a) 250 g 2Hm.etil-l,2,3,i8Htetrahidro-dibemzo-65 [3,4 löJJicáklohiaptaOl^-clpirröl-mietánszulfonátot 3