162056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású rifamicin-vegyületek előállítására

162056 15 16 izomdol-2-fl)^rMamicin-S UV spektruma etanoliban Tcuti {log*): 262 {4.42), 327 <4.,13), 550 (3.20), IR spektruma metilénkloridban cm-1: 3480 (OH), ,3420 (NH—CO), 1730 ' (111—0=0), 1715 (Sch, 25—COOCCH3), 1670 (4—CO), 1620 5 (1—CO és NHCO). 10. példa: 10 25 g >(O,036 mól) rifamicin-S 50 ml dioxánaial készített oldatához hozzáadunk 25 g (0,2 mól) 3^etil-4-metLl-ipiperidintt (amelyet ,/J-kollidiniből 5 n sósavas oldatban állítattunk elő hidrogénezéssel, platina katalizátorral) és a reak- !ö cioelegyiet addig hagyjuk állni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétibolyásvörös elegy narancssárga sizínt vesz fel. A reakcióelegyet ékkor vízzel felhígítjuk, pH-ját 5-ra állítjuk be és kloroformmal extrahéljuk. A 20 kloroformos extrakrbumot 30 percig isrőteljesen keverjük fölöslegben vett hidrogénkarbanáttal lúgosítorbt káliumferricianid oldattal, azután elválasztjuk, megszárítjiuk és bepároljuk. A maradékot 2 kg, előzőleg trietilaiminnal alkáliku- 25 san impregnált szilikagélen torornatogirafáljuk, miközben íaz anyagot fénytől óvjuk. Eluáló szerként kloroformot használunk. A kromatogram egy lassan vándorló vörös színű sávból és egy gyorsan vándorló ibolya színű sávból 30 áll. Az utóbbi eluátumot szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és a rnetanolos oldathoz addig adagolunk vizes-metanolos aszkoribinsav oldatot, amíg kezdetben ibolya színű oldat sárgába csap át. A sárga oldatot konyha- 35 só oldattal keverjük össze és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extrakitumot megszárítjuk és .bepároljuk, és a maradékot 90%-os vizes etanolban oldjuk. Az oldatból 3-<(4'-rnatil-3'-etü-piperi<ldno)-irMamicin-íSV válik ki durva 40 szemcsés kristályok alakjában. Olvadáspontja: 170-473 °C. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m/t (logs): .224 '(4.56), 293 (4.28), 820 (váll), 443 (3.09). 45 NMR spektruma (CDCI3): d = 0,5 és és 8 = 1,10 között 4 GH3 CH-icsopoirt és 1 CH3 CH2 csoport (=15 H) mutatható ki. A magasabb (tartományban egy további CH3 CH-csoport van. A jelek megkettőződésének elmara- 50 dása az alacsonyabb tartomány-lbeli éles szángulletteknél {3 fenolos OH <J = il"l,öO-mél, 12,81-cél és il3/75-nél, valamint NH S = ,10,18-nál) arra utal, hogy a vegyület sztérikusan egységes. .55 11. példa: 25 g (0,036 mól) rifamicin-S 50 ml dioxán- 60 nal készített oldatát összekeverjük 20 g (0,2 mól) 3,3-fdimetil-piiToMdinnel és addig hagyjuk állná 20 °C hőmérsékleten, .amíg a kezdetben sötétibolyásvörös reakcióelegy narancssárgává változik. A reakcióelegyet ekkor víz- 65 zel felhígítjuk, pH-ját 5-ire állítjuk be, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékot metanolban oldjuk és 5 g aszkorbimsavval redukáljuk, azután konyhasó oldatot adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékoit 2 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluáló szerként kloroformot használva. A kromatogram egy sötét rögzített fejzónia mellett két sávot tartalmaz. A gyorsabban vándorló, szélesebb sáv eluátumát összegyüjitjük és bepároljuk. A bepárlási maradék tiszta 3^(3',3'-dimetil-pinrolidino)-ritfamioin-SV. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m/x (logs): 223 {4.55), 290 (4.23), 320 (váll), 445 {3.99). NMR spektruma (CDCI3): csekély egyenlőtlenség a két 3',3'-metil-csoport között (mindkettő szinigulettben <5=Ml,09Hnél és 1,11-nél). IR spektruma (CH2CI2) cm"1

: 3500, 3180, 1730 (váll), 17.15, 1050, il590, 1570, 1535 stb. 12. példa: 25 g (0,036 mól) rifarnioin-S 50 ml dioxánnal készíitetit oldatát összekeverjük 23 g {0,2 mól) okitahiidroazocinnial és addig hagyjuk állni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétibolya színű reakcióelegy narancssárga színt vesz fel. A íreakcióalegyet ekkor vízzel felhígítjuk, pH-ját önre állítjuk be, és kloroformmal extraháljuik. A kloroformos exitrakitumot megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot 5 g asz'koribinisavat tartalmazó vizes metanolban oldjuk és állni hagyjuk. Egy idő múlva 3-(oktahidroazoctaHlJil)-rifamdoin-SV válik ki az oldatból sárga kristályok alakjában. A termék vizes metanolból átkristályosítva 206—207 °C -on olvad. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m/t (loge): 1220 (4.59), 295 (4.05), 320 (váll), 440 (3.94). 13. példa: 25 g (0,036 mól) rifamicin-S 50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 32 g (0,2 mól) 4-fenil-piperidinniel és addág hagyjuk állni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétibolya színű reakcióelegy narancssáriga színt vesz fel. A reakcióelegyert vízzel felhígítjuk, pH 5-ig megsavanyátjiuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot 5 g aszkorbinsavat itartalrnazó vizes metanolban oldjuk és állni (hagyjuk. Rövid idő múlva kristályos 3-(4'-fenil-piperidino)Hrifamicin-ßV válik ki az oldatból. A nyersterméket metanolból átkristályosítva 211—212 °C olvadásponitú, világossárga kristályos anyagoit kapunk. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m,u (log)«): 213 (4.62), 290 {4.32), 320 '(váll), 440 (3.93). 8