162056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású rifamicin-vegyületek előállítására
17 14. példa: 25 g (0,006 mól) mtßamicirvß 50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 33 ig (0,2 mól) 4-cvklohexil-ipiperidáininiel és addig hagyjuk állni ;20 °'C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétibolya színű reakcióelegy narancssárga színt vesz fel. A reakcióelegyet ekkor vízzel felhígítjuk, pH 5-ig rnegsavainyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot megszárítjuk és bepároljuík, a maradékot 5 g aszkorbinsavat tartalmazó vizes metanolban oldjuk, és állni hagyjuk. Az oldatból azonnal kiválnak a 3H(4'-oiklohexil-piperidino)-,riíamiein-SV kristályai. A nyersterméket matianolból átkristályosítva 166 °C olvadáspontú, világossáriga kristályos anyagot kapuink. 15. példa: •3,3 g (0,903 mól) 25-.dezaoetü-irifamicin-S 10 ml ddoxánmal készített oldatát összekeverjük 5 g. (0,04 mól) á-ázopropil-piperidinmel és addig hagyjuk állni 20 C C hőmérsékleten, amíg a kezdetiben sötétibolya színű reakcióelegy narancssárga színűvé változik. A reakcióelegyet ekkor vízzel felhígítjuk, pH 5-ig ímegsavanyítjutk és ktoroforinaml extráháljuk. A kloroformos extraiktumot il órán át keverjük hidrogénkarbonáttal lúgösítatt vizes káliumferricianid oldat fölöslegiben vett mennyiségével, azután a kloroformos fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g, előzőleg itrietilaminnal impregnált iszilikagélen kiromatognafáljuk, eluáló szerként kloroformot használva. A kromatogram egy vörös és egy sötétibolya sávból áll. Az utóbbi eluátumot bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. Az így kapott kristályos anyagot metanolból újna átkristályosítva 208—>209 °C-on bomlás közben olvadó termékeit kapuink. UV spektruma etanolban mjj, -(Jog«): 218 (4.45), 271 (4.47), 325 (i4.ilS), —390 (váll), 550 (3.42). ÍR spektruma CH2 C^ban cm -1 : 3500, 3400, 1730, I860, 1620 stb. 16. példa: Antibiotikumként '3-:(4'4zopropil-piperid:ino)-rifiamdcinHSV-t tartalmazó, parenterális használatra alkalmas gyógyászati készítményt az alábbiak szerint állítunk elő: 106 mg 3-i(4'4zopropil-ipiiperidino)-rifamiicin-SV nátriumsót 1 ml desztillált vázben oldunk. Ezt az oldatot —30 °C-on liofilizáljuk. Az így kapott száraz terméket 50 ml desztillált vízzel vagy 100 ml fiziológiás konyhasó oldattal hígítva használjuk fel injekció készítésére. 17. .példa: Antibiotikumként 3H(I3 ',5 '-diimetil-piper idino)-rifiamioin^SV-t tartalmazó kapszulás gyógyá-18 szati készítményt az alábbi anyagok összekeverésével állítunk elő: 3-(3',i5'-dámietil-piiperidino)-5 -rifamicin-SV ^ 300 g etiloeílulóz 3 mg sztearinsav 3 mg 30'6 mg ~ 10 I) Az etiloelhilózt és a szteariosavat 20-szoros mennyiségű metilénkloridban oldjuk. II) A 3-(i3S6'Hdinietil-|piparidiino)-(rifamiciin-SV-ből és az I) oldatból egy megfelelő keveiőberendiezéssel homogén keveréket készítünk, 15 amelyet egy 3—5 mm lyukméretű szitán átrázunk és legfeljebb 40 °C hőmérsékleten megszárítunk. III) A II) száraz granulátumot átszitáljuk egy 0.6 mm lyukméretű szitán és a szokásos módon 20 betöitjük l-es méretű (—0,5 cm2 ) zselatin kapszulákba. Ezzel a módszerrel a hatóanyag dózis célszerű variálásával hasonló készítményeket ál-25 láthatunk elő a találmány szeriinti egyéb 3-amino-rifamicin-S vagy -SV^származékokból, például 3-(3V4'-dimetü-pipeodino)^ifamicin-SV-ből vagy 3-(:3'Hetil-pipeiilidino)-iiiifiamiicin-SV-ből is. 30 18. példa: 25 g (0,0(36 mól) rifamdcin-^S 50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 25 g '(0,16 35 mól) l,i8,i8-trimetil-i3-azabicdklo-[3,;2,il]-okt-3-ánnal és addig hagyjuk ,áEni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétibolya színű reakcióelegy narancssárga színt vesz fel. A íreakcióelegyet ekkor vízzel felhígítjuk, pH 5-ig 40 megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot vizes metanolban oldjuk és a metanolos oldathoz tömény aszkorbinsav oldatot csepegtetünk. Az oldatot rövid 45 időre állni hagyjuk, mialatt sárga kristályos anyag válik ki az oldatból. A kristályos nyersterméket kiszűrjük és W/QHOS vizes metanolból kétszer átkristályosítjuk. 3-(l',ß',8'Htrimetil-S'-azabiciklo-P'.S'A^-ioktS'-ilJ^rifamioin-SV-t 50 kapunk, amelynek kristályai 166—169 °C-on olvadnak. UV spektruma 0,01 n alkoholos sósavban m/i •(logs): ,222 (4.49), 295 (4.31), —320 (vau), 440 I(3J90). 19. példa: 25 g <0,0i3i6 mól) ritfiamdoin-iS i50 ml dioxán-60 nal készített oldatát összekeverjük 25 g (0,17 mól) 3^enil-piirux)lidiinnel és addig hagyjuk állni 20 °C hőmérsékleten, amíg a kezdetben sötétibolyásvörös színű reakcióelegy narancssárga színt vesz fel. A íreakcióelegyet ekkor víz-65 zel felhígítjuk, pH-ját 5-ro állítjuk 'be és klo-9
