162052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxiecetsavszármazékok előállítására
162052 21 22 lyet rázás közben folytatunk le, majd a reakcióelegyet szűrjük, 1000 ml metanollal, 1000 ml 3 :1 arányú dioxán-trietilamin eleggyel, majd ismét 1000 ml metanollal, 1000 ml dioxánnal és újból 1000 ml metanollal mossuk és 100° hőmérsékleten 10 mm Hg-oszlop nyomás alatt 16 óra hosszat szárítjuk; a termék grammonként 1,55 milliekvivalens sósavat semlegesít dioxán és víz 2 :1 arányú elegyében] és 50 ml 1 : 1 arányú dioxán-tetrahidrofuránelegy szobahőmérsékletű elegyét 30 percig keverjük, majd az a-(2-karbo-terc.butilöxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia~2,6-diaza-6-biciklo|[3,2,0]heptil)-ior-hidroxi-ecetsav-2,2,2-triklóretilészter magasabb olvadáspontú izomerjének 1,84 g-ját 5 ml 1 :1 arányú dioxán-tetrahidrofuránelegyben tartalmazó oldatot adunk hozzá. Az elegyet keverés közben —15° hőmérsékletre hűtjük és hozzácsepegtetjük tionilkloríd 1 mólos dioxános oldatának (frissen készítve) 8 ml-jét; az elegyet további 10 percig —15°-on, majd 90 percig 25° hőmérsékleten keverjük. Szűrés után a szűrőn maradt szilárd részt 30—30 ml dioxánnal háromszor mossuk; a szürleteket egyesítjük és 45°-ot meg nem haladó hőmérsékletű fürdőben bepároljuk. Viszkózus maradék alakjában (hozam: 1,92 g) kapjuk az ioc-(2--karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6--diaza-6-biciklo-43,2,0]heptil)-<a-klórecetsav-2,2,2--triklóretilésztert, amely 30 ml pentánból történő átkristályosítás után 130—131°-on olvad. ml 9:1 arányú pentán-éter eleggyel forralva eldörzsöljük, majd szűrjük és a tiszta szürletet bspároljuk. Ilymódon a (XVIII) képletű a-(2--karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-5 -diaza-6-biciklo-[3,2,0]heptil)Ha-brómecetsav-2,2,2-triklóretilésztert kapjuk (0,167 g), amely pentánból kristályosítva 119—120°-on bomlás közben olvad. 10 11. példa: 0,115 g nyers wc-hidroxi-a-[2-a-izopropil-merkapto-4-oxo-3-la-(N-feniloxiacetilamino)-l-azeti-15 dinil]-ecetsav-terc.butilészter izomerelegyet (amely a két epimert kb. 0,1 g összmennyiségben tartalmazza) 2,4 ml vízmentes dioxánban oldunk, 0,1 g „polisztirol-Hünig-bázist" adunk hozzá és az elegyet keverés közben 0° hőmér-20 sékletre hűtjük. Ezután 0,06 g tionilkloríd 0,5 ml hoxánnal készített oldatát adjuk hozzá, 135 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük; a szűrőn maradt szilárd részt dioxánnal utánamossuk és a szürletet csökkentett nyomás 25 alatt bepároljuk. A maradék (hozam: 0,115 g) izomerelegy alakjában tartalmazza a (XIX) képletű ct-klór-űr- [2-a-izopropilmerkapto-.4-oxo-3--*a-(N-feniloxiacetilamino)-l-azetidinil]-ecetsav-terc.butilésztert, amelynek metilénkloridban 30 felvett infravörös abszorpciós színképe 3,05; 5,63; 5,75; 5,93, 6,25: 6,70; 7,30 és 8,70 mikronnál mutat jellemző sávokat. 9. példa: 35' 12. példa: Az a-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-diaza-6-bicikloj[3,2,0]heptil)-ta-hidroxiecetsav-terc.butilészter 1 :1 arányú izomerelegyének 6 g-ját 10,5 g ún. „polisztirol-Hünig-bázis" (vö. 8. példa) hozzáadásával dioxán és tet- 40 rahidrofurán 1 :1 arányú elegyében 20 percig keverjük. Lehűlés után 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 6 g tionilkloríd 50 ml dioxánnal készített oldatát és az elegyet 20° hőmérsékleten 140 percig keverjük, majd szűrjük. A szürle- 45 tet bepároljuk, a maradékot 200 ml pentánnal felvesszük, az oldatot 1 g aktívszénnel derítjük és szűrjük. Ilymódon az izomereket kb. 1 :1 arányban tartalmazó (XVII) képletű icr-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazä- 5Q -6-biciklo[3,2,0]heptil)-(a-klórecetsav-terc.butilésztert kapjuk (6,12 g), amely további tisztítás nélkül használható fel a további reakciókhoz. 10. példa: 55 0,165 g a-(2~karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-6-biciklo;[3,2,0]heptil)-a-klórecetsav-2,2,2-triklóretilészter 30 ml száraz éter- 60 rel készített oldatához 0,22 g száraz litiumbromidot adunk és a szuszpenziót 25° hőmérsékleten 150 percig keverjük. Szűrés után az oldatot 20 ml pentánnal hígítjuk, majd ismét szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 20 65 11,3 g a-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-6-bicikld[3,2,0]heptil)-jcr-klórecetsav-terc.butilészter nyers izomerelegy 150 ml abszolút dioxánnal készített oldatát 11,4 g trifenilfoszfin és 10,8 g „polisztirol-Hünig-bázis" (vagy diizopropilaminometil-polisztirol) hozzáadása után nitrogén-légkörben 17 óra hoszszat keverjük 55° hőmérsékleten, majd lehűtjük és üvegszűrőn szűrjük. A szüredéket 100 ml benzollal mossuk, majd a szürletet vízsugárszivattyú vákuumban bepároljuk, a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, 100 ml 9 :1 arányú hexán-etilacetát elegyben oldjuk és egy 48 cm magas 6 cm átmérőjű oszlopban savval mosott szilikagélen kromätografáljuk. 2000 ml 3 :1 arányú hexán-etilacetát eleggyel a trifenilfoszfint és némi trifenilfoszfin-szulfidot mosunk ki, majd további 4000 ml 3 :1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk a (XX) képletű a-(2--karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6--diaza-6-bicikloi[3,2,0]heptil)-.a-(trifenilfoszforanilidén)-ecetsav-terc.butilésztert (10,8 g); a szenynyezett termék további mennyiségét kaphatjuk 1500 ml ugyanilyen összetételű oldószerelegygyel. A termék vékonyrétegkromatogramja szilikagélen, benzol és etilacetát 1 :1 arányú elegyét tartalmazó rendszerben 0,5 R/-értéket mutat; éter és pentán elegyéből kristályosítva 121—122°-on olvad; [a]D = — 219° + 1° (c = 11
