162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
162043 49 50 széntetrakloriddal mossuk és exsiocatorban P4O10 fölött szárítjuk. Termelés: 177 s.r. Op.: 95—100 °C (Kofler-blokkon mérve). A termék kristályos és erősen hidroszkápos. 5 Az NMR-spektrum (oldószer: kloroform) a következő r-értékeket mutatja: 5./S (4 H) és 6,65 ppm (6 H). 53. példa: B-a-[(2-oxo-l-imidazolidinil)-karbonilamino]-jbenzilpenicillin-nátrium: 10 15 26,3 s.r. D-a-[(2-oxo-(l-imidazolidinil)-karbonilamino]-tfenilecetsavat 40 térf.r. metilénklorid és 40 térf.r. tetraihitdrojfurán keverékében szuszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük —40 °C-ra, erélyesen keverjük és gyorsan hozzáadunk 18,8 20 s.r. tetrametil-klórformiaimidinium-kloridot szilárd állapotban. Egy iperc múlva egyszerre hozzáöntjük 10,1 s.r. N-metilmorfolin 10 térf.r. metilénkloridos oldatát. Egy percig keverjük —40 °C-on, majd az egész keveréket azonnal bele- 25 öntjük 23,8 s.r. 6-amino-penicillánsav 50 térf.r. 80%-os vizes tetrahidrofurános, 2,5 pHnjú (a pH-értéket 5 n sósav-oldattal állítjuk be) erélyesen kevert oldatába, amelyet előzőleg 0 °C-ra lehűtünk. A jeges keveréket még egy fél 30 órát keverjük, miközben a pH-értékét állandóan 2,5-ön tartjuk — a megkívánt pH-változástól függően — vagy 5 n sósav-oldattal, vagy N-metÜHmortfolinnal. Ezután hozzáadunk 100 térf.r. vizet, a pH-értéket 2 n nátriumhidroxid- 35 oldat segítségével 7-re állítjuk be és rotációs elpárologtató segítségével eltávolítjuk a szerves oldószert. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, jéghűtés közben pH = 2-re savanyítunk, 30 percig keverjük a reakcióelegyet, majd le- 40 szívatjuk a penicillinsav^száiTmazékot, amit jeges vízzel mosunk. Vákiuum-exszifekátorban szárítjuk fosaförpehtoxid fölött. Termelés: 62«y0 . £4aktámntartalom: 90Í%. « IR-iávok (nu^lfea«) Ilii, 1710, 1741, ím lilfl, 1I7Q és 1116 mir^m. A nyerstermék 23 s.r.-ét 50 ténf.r. metanol, 50 térf.r. etanol és 180 térf.r. etilacetátból átkristályosítva két frakciót kapunk 11,5 s.résznyit és 7,7 s.resznyit, vákuumexszi'kkátoriban szárítva éjszakán át ífoszforpentoxid fölött. /f-laktam^tartalom (jodometrikusan meghatározva) 66% az első frakcióra és 81% a második frakcióra. IR-sávok 3270, 1772, 1722, 1660, 1615, 1530 és 1278 cm í-nél. NMR-jelek a következő T-értékeknél: (oldószer: kloroform-d4) 2,35—2,85 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0-H6,8 <4 H) és 8,3—8.6 ppm (6 H). Mindkét frakció elektroferogramját utólagosan előhívva B. subtilis-szel csak egyetlen bakteriológiailag aktív komponenset mutatott. Hatékonyság állatkísérletben: A és B. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű penicillinszármazékok előállítására — ahol A jelentése az a, b vagy c általános képletű csoportok valamelyike, melyekben X jelentése hidrogénatom, metil-, /?-klóretil-, y-klórpropil-, legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport, monohalogén-(rövidszénláncú)-alkil-, legfeljebb 4 szénatomos alkenil-, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkil-, illetve cikloalkenil-csoport, mono-(rövidszénláncú)-alkilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, legfeljebb 6-szénatomos alkoxi-, metoxi-, etoxi-, izopropiloxi-, butiloxi-, ciklohexiloxi— legfeljebb 6 szénatomos cikloalkoxi-, alliloxi-, legfeljebb 6 szénatomos alkeniloxi-csoport és a d, e, f, g, h, i és k általános képletű csoportok — ahol n jelentése 0 vagy 1, Rt jtlsnté§^ hidregénatem, ÍIUQÍS klór-, krém= vagy jóá&tem, nitre-, Ritril=, di= ; metíla«HRe=, dimitilaffltaeteaí'tefiiU, metemkarb@nil=, etexikarteriíh fermil» @xi=, aettoxi=, metil=, etil=, met&xh tt= BKH nulfamik vagy trlfluermttil=eso-. H2 és Ha jelentése hidrogénatom Y jelentése metil-, etil-, propil- vagy allil-csoport, -Z — jelentése az 1 vagy m általános képletű kétértékű csoportok valamelyike, melyekben m jelentése 2 vagy 3, a kétértékű-«—Z— csoportoknál a nyíl azt fejezi ki, hogy e csoportok két szabad vegyértéke az N és a C atomokkal — ab) általános képletű csoportnak megfelelően — nem tet-25 Mtr: dimttilsiulfoxÍÉMlfi); 0,i <1 H), l,fi (i 1), 44—4,7 (3 H), 8,7 (1 H), 6,0-^8,9 (4 «) és 8,3-8,6 ppm i(il K), A pemeillinsav-származékot oly módon alakítjuk át nátriumsóvá, hogy feloldjuk a szükséges mennyiségű dimetilacetamidban (azaz annyi dimetilacetamidban, amennyi éppen feloldja), majd hozzáadunk ekvivalens mennyiségű 2-etilhexánlsavas-nátriumot metanoltartalmú éterben oldva {azaz kb. 50 térf.részt a 10 :1 arányú éter : metanolos 1 moláros oldatból) és a keletkező oldatot —ilO °C-on belecsepegtetjük 700 térf.r. és 70 térf.r. metanol keverékébe. 30 percig állni hagyjuk, mäjd leszívatjuk a csapadékot és azt éterrel mossuk. Termelés: 85%.
