162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
43 162043 44 3ß s.r. a-[i(imidazolidin-i2-on-ilTÍl)-karbo»iílamino]-p-klór-fenilecetsavat a 39. ipéldában leírtak szerint reagáltatunk 2,22 s.r. 1,3-idimetil ^24dór-Jil-imidazolidiniumkloriddal, majd 3.0': s.r. e^áminoMpenicillánsavval, és így jutunk cím szerinti penicillin-származékihoz. Termelés: 65%. jWaktám-tartalom: 72%, NMRjjelek a következő T-értékeknél: 2,6 (4 H), 4,3—4,6 i(3 H), 5,8 (1 H), 5,9^6,6 (4 H), és 8,3—6,6 ppm 1(16 H). 25 s% a-i(imidazolidin-2-ol-il-il-ikarbonilamino)-p-klór-fenilecetsav a spektrumban látható szennyezés. Az IR-spektrum nujoJban mért sávjai azonosak a 41. példa szerint kapott penicillin-származékáéval. 42. példa: B) a- [(imidazoUdin-i2-on-il-il)-karbonilainino] --pHmetiMenilecetsav: 16,5 s.r. cH(4-metiMenil)-glicint feloldunk 200 térf.r. 50i%ros vizes dioxánban, az oldáshoz elegendő mennyiségű 2 n nátriumihidroxid-oldat hozzáadása közben. A pH-értéket ezután 5 n sósav-oldat segítségével 7—6 közé állítjuk be, amikom az aminosav egy része finom csapadék alakjaiban leválik. Ezután keverés közben hozzácsepegtetjük 11,6 s.r. 14dórfcaribonil-imidazolidin-2-on 50 térf.r. meleg aoetonos oldatát, az adagolást jeges fürdős hűtés közben végezve. A pH-t közben 2 n nátriumhidroxid oldat adagolásával 7—8 között tartjuk. Az adagolás befejeztével még 15 percig keverünk szobahőmérsékleten, mindaddig, míg a pH-érték konstans marad. A le nem reagált aminosavat (kb. 6 s.r.) leszűrjük, a szűrletet vákuumban térfogatának felére pároljuk be, majd 100 térf.r. éterrel extrahálunk. A vizes fázist 2 n sósav segítségével pH = I—2-re állítjuk be, és az elváló olajat 2X100 térf.r. ecetészteres extrakcióval kioldjuk. Az egyesített ecetészteres extraktumokat 50 térf.r. vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Üvegszerű habot kapunk, amely petroléterrel elkeverve finom-szemcsés, nem^kristályos porrá alakul. Termelés: 48%. NMR-jelek a következő THértékeknél: (oldószer: aceton de): 0,9 <1 H), 2,6 ;(2 H), 2,6 (3 H), 4,5 (1 H), 6,2 (:2 H), 6,6 (2 H) és 7,7 ppm (3 H). 43. példa: C) az itt következő a-[i(imidazolidin-2-on-l-il)-karbonilaminojHfenileoetsavat a 42.B) példa szerint .állítjuk elő, 16,6 s.r. cH(44dórfenil)-glicinből és lil ,6 s.r. l-klórkarbonil-imidazolidin-2_ -ónból. Az át nem alakult, visszanyert a-(4--klórfenil)-glicin mennyisége 6 s.r. Termelés: 33 s.r. étertől még nedves termék. Ezt a kapott anyagot átkristályosítjuk ecet,-,zter/petroléterből. i. frakció termelés: 3i5% | az át nem alakult > kiindulási anyagra 2. frakció termelés: .16% j. vonatkoztatva. Op.: = lil5—120 °C. NMRjjelek a következő T-értékeknél: (oldószer: aceton d6 ): 0,0 (il H), 2^55 i(4 H), 4,5 (1 H), 6,2 i(2 H), és 6,5 ppm i(2 H). 15 44. példa: D) l^klórkar.bonil-imidazolidin-12-on: 3^5 s.r. imidazolidin(2)-t (előállítását lásd Fi-20 scher és Koch, Ann. 23,2, 224 (I1886)] feloldunk 50 térf.r. abszolút tetralhidrofuirániban. Az oldatot erélyesen keverjük és hozzácsepegtetjük 4 s.r. foszgén 10 térf.r. abszolút tetrahidrofuránós oldatát 15 perc leforgása alatt. Ezután 3 órát 25 keverjük 10 °C-on, majd a reakciókeveréken száraz levegőáramot engedünk át, a keletkező sósav és a foszgénmaradék eltávolítása céljából. Rotációs elpárologtatóban ezután vákuumban szárazra pároljuk: és a szilárd maradékot kon-30 centrált kénsav fölött, és kb. 12 Hgmm nyomáson megszárítjuk. Termelés: 93%. Op.: 160 °C aceton/pentánból történt átkristályosítás után. 35 Számított: C: 32,3 H: 3,4 N: 18,6 Cl: 23,9 Talált: C: 32,3 H: (4,6) N: 18/7 Cl: 23,9 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 5,7—6,1 40 ,(2 H) és 6,3—6,7 (2 H)\(oldószer: aceton-do) szimmetrikus A^-rendszer. IR-sávők: 3230, 1790, 1700, 1270 és 1160 cm-nél. ' 45 45. példa: D-a-[(imidazolidin-i2-on-il-il)-kar;bonilamino]-fenilecetsav: 50 9,7 s.e. D<—)-C-tfenilglicint ISO térf.r. 50%-os vizes dioxánban szuszpéndálunk' és szobahőmérsékleten keverés közben annyi 40%-os vizes nátriumhidroxid oldatot csepegtetünik hozzá, amely a fenilglicint éppen oldja. A kapott 55 oldathoz keverés közben annyi 16%K>S sósavat adunk, hogy a pH-érték 7,5—18,0 legyen. A fenilglicin finom szuszpenzió alakjában van jelen, ezt a szuszpenziót +6 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 10,6 60 s.r. • finoman elporított imidazolidin-2-cn-l-il-karbonilkloridot, miközben a pH-ertéket 5 n nátriumhidroxid-oldat adagolásával 7,5—8,0-án tartjuk. A fenilglicin .eközben, csekély mennyiségű maradék kivételével, oldatba megy. Még 65 60 percig keverünk -f-ö °C-on, és eközben az 22
