162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
162043 45 46 első 1Í5 perc alatt a kívánt pH-érték betartása érdekében, adott esetben kevés nátriuniihidroxid-oldatot adagolunk. A kismennyisé^ű, nem oldódó részt leszívásuk. A szűrletet rotációs bepárologtató segítségével dioxán-nmentesítjük, ecetésztert rétegzünik rá, és 2 n sósav segítségével pH = 1,5—2,0-ra savanyítjuk, majd összekeverjük és a szerves fázist elválasztjuk. E fázist kétszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és rotációs elpárologtatóban teljesen bepároljuk. A színtelen, tiszta habszerű maradékot két napig szárítjuk P4O10 fölött, az exsiccator nyitott csapját olajpumpával szívatva. Termelés: 7,9 s.r. Az IR-spektrum (oldószer: diimetilszulfoxid), az oldószertől érintetlenül hagyott tartományban az anyag jelenlétét két dupla sávval mutatja, nevezetesen 1720 és 1670, illetve 1525 és 1480 om-í-nél. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,4—2,75 [5 H), 4,45—4,6 (il H), 6,0—6,85 <4 H). 46. példa: a- [!(imidazolidinH2-on-il -ilj-karbanilamino] -4--metiltio-fenílecetisav: a) a-a:minoH4-metiltio-fenilecetsav: Ezt az aminosavat a szokásos eljárással állítjuk elő 4^metiltioHbenzaldelhidből a ciánhidrinen és «-aminonitrüen keresztül, azt forró 20 %-os sósavval elszappanosítva. Op. >260 °C, Koflernblokkon mérve. Az IR-spektruim (nujol) a karibonil-tartományban 1740 cm-1 -nél egyedi sávot és 1570 és 1670 cm-1 között széles abszorpciót mutat, ahol a fő csúcs 1590 cm_1 -Jiél van. Az NMR-*pektrumban (NaOF/D^O) a követ-' kező T-értékeknél találunk jeleket: 2,5—2,8 (4 H), (AB-rendszer), 5,i6 ,(1 H) és 7,i6 ppm (3 H). b) a-[)(imidazolidin-,2-onHl-il)^karbonilamino]-. •4^metiltiofenilecetsav: Ezt a vegyületet az a) pontban leírt aminosav 13 s.részéből és .10 s.r. imidazolidin-2-on-l-u-karbonilkloridból állítjuk elő a 43. példában leírt módon. Termelés:. 6,7 s.r. sárgás, kemény hab. Az IRnspektrum (oldószer: diimetilszulfoxid), az oldószertől érintetlenül hagyott tartományban az. anyag jelenlétét két dupla sávval mutatja, nevezetesen 1710 és I1616O, valamint 1520 és 1480 cm_1 -riél. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2y55-^2,8 (4 H), 4,55—4,7 (1 H), 5,95—^6,18 (4 H) és 7,55 ppm (3 H). • 47. példa:, D-a- [)(imidazolidini2-bn-(l-il)-ikarbonilamino] _ ibenzilpenicillin-nátrium: 3,i8 s.r. D-a-[!(imidazolidm-2-on^l-il)-karbonilaminoj-fenileoetsavat feloldunk 65 térf.r. diklórimetánban, hozzáadunk 2,7 s.r. l-metil-2--klór-/f,l-pirroliniumkloridot és —ilO °C-ra le-5 hűtjük. * Ezután részletekben hozzáadunk 2,0 térf.r. trietilamint. Ezt a reakciókeveréket még egy órát keverjük —6 °C-on (A keverék). 4,0 s.r. 6-amino-penicillánsavat 80 térf.r. di-10 klórmetánban — 4,4 térf.r. trietilamin és 4,0 s.r. vízmentes nátriumszulfát hozzáadása után — két órát keverünk szobahőmérsékleten. Szűrés után lehűtjük az oldatot —20 °C-ra és egyesítjük az Aikeverékkel. A reakciókeveréket 0 °C-15 ra hagyjuk melegedni, és utána még egy órát keverjük ezen a hőmérsékleten. Az oldószert rotációs elpárologtatóban elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatra ecetésztert rétegzünk és keverés közben 0—6 °C között híg 20 sósav segítségével .beállítjuk a pH-t l,5^re. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszuMát fölött hűtés közben - szárítjuk, szűrjük és a szűrletet azonos mennyiségű éterrel hígítva leválasztjuk a penicillin-származék 25 nátriumsóját 2-elilkaipronsavaís-nátrium metanol-tartalmú éteres oldatának adagolásával. Termelés: 1,3 s.r. ySnlaktám-tartalom: 34%. IRnsáv 1775 cm_1 -nél. 30 NMR-jelek a következő mértékeknél: 2,35— 2,75, 4,35—4,55, 5,75, Í5,95-H6,)&5 és 8,3—8,55 ppm. 58 s% D-aH(imidazolidin-i2^on-l-il-karbonil-35 amino)^fenilecetsav a spektrumban látható szennyezés. 40 48. példa: D-a-[(imidazolidin-j2-on-,l-il)Hkarbonilamino]•nbenzilpenicillin (szabad sav és nátriumsó): A 45. példa szerint előállítjuk 3,<8 s.r. D-«-45 -[(imidazolidin^2-on-141)-karbonilamino] -jfenilecetsavból 65 térf.r. diMórmetániban, 3,0 s.r. 1^3-dimetil-i2-klór-z(il-imidazoliixiunikloridból és 2.0 térf.r. trietilarninból az A^keveréket, és ezt reagáltatjuk' a 4,0 s.r. 6-amino-penicillánsaviból, 50 80 térf.r. diklórrnetáraból, 4,4 térf.r. trietilaminból és 4,0 s.r. nátriumszulfátból készített szárított oldattal. Az oldószer eltávolítása és a reakciótermék 1,5 pH^jú vizes fázisra és ecetészteres fázisra történő megosztása után, csapadék 55 keletkezik, amelyik nem oldódik sem savas x vizes fázisban, sem a szerves fázisban. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyag a szabad sav alakjában levő oímszerinti penicillin-származék. ' 60 Termelés: ,1,5 s.r. A savas. vizes fázis fölött levő ecetészteres fázis elválasztjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd éterrel hígítjuk és leválasztjuk a penicillin-származék nátriumsó-65 ját. 23
