162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
41 162043 42 Ezt a penicillin-származékot a 2. példa szerint állítjuk elő oly módon, ihogy 9 s.r. N-o• -f luorbenzoil-N-metilureido-N-p-tolilecs tsa vat 4,95 s.r. tetrametil-klórformamidinium-kloriddal és 8,5 s.r. 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk. Termelés: 59%. ,0-laktám-tartalom: 87%. Számított: C: 53,7 H: 4,8 N: 9,7 S: 5,5 Talált: C: 53,4 H: <i6,0) N: 9,7 S: 5,9 NMR-jelek a következő t-értékeknél: 2,3—3,1 (8 H), 4,5 (3 H), 5j8 (1 H), 6,3 (3 H), 7,7 <>3 H) és 8,2—8,5 ppm <fi H). Hatékonyság állatkísérletbén: A és B. 39. példa: a-Kimidazolidin^2-on-l-il)-karbonilamino] -p-' -metil-benzilpenicillin-nátrium: 3,76 s.r. tétrametil-klórformamidinium-kloridot 15 térf.r. száraz aoetonban szuszpen dalunk és 10 percig keverjük a levegőnedvesség kizárása közben. Ugyancsak a levegőnedvesség kizárása közben leszívatjuk, a reagenst 40 térf.r. metilénkloridban szuszpendáljuk és lehűtjük 0 °C-ra. Ekkor hozzáadjuk 5,53 s.r. a-[<imidazolidin-2-on-l -il)-karbonilamino] -p-metil-f enileoetsav kevés metilénkloriddal készült oldatát és a reakciákeveerékihez 30 perc leforgása alatt 0 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 2,0 s.r. trietilamin 20 térf.r. metilénkloridos oldatát a levegő nedvességének kizárása közben. +5 °C-on még 20 percig keverjük, majd lehűtjük —i20 °C-ra, majd egyszerre hozzáadjuk a 6--amino-penicillánsav-trimetilamin-sójának ugyancsak —20. °C-;ra hűtött metilénkloridos oldatát. (Ezt az oldatot oly módon készítjük, hogy 5,8 s.r. 6-amino-ipenícillánisavat, 3,4 s.r. trietilamint és 8 s.r. vízmentes nátriumszulfátot két órát keverünk 40 ténf.r. metilénfcloridiban és utána leszívatjuk.) A reakciókeveréket keverés közben hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra, majd nemsokára újabb 0,9 s.r. trietilamint adunk hozzá és még 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket ezután jegesvízbe öntjük, a pH-értéket 5,5-re állítjuk be és a metilénkloridot vákuumban lepároljuk. Kétszer extrahálunk éterrel és az éteres fázist kevés vízzel mossuk. Az egyesített vizes oldatokra ecetésztert rétegzünk, majd keverés közben a pHnértékét híg sósavval 1,5-re állítjuk be, jéghűtés közben. Az ecetészteres fázist elválasztjuk, a vizes fázisból még egy ecetészteres extrakciót végzünk és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist kb. egy órát szárítjuk 0 °C-on magnéziumszulfát fölött, szűrés után hozzáadjuk 2^etil-hexánsavasnátrium 1 mólos metanol-tartalmú éteres oldatának 20 térf. részét, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk olajos konzisztenciáig. Annyi métanolt adunk a maradékhoz, hogy éppen oldódjék és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük — erélyes keverés közben — 500 térf.r. abszolút 5 éter és 50 térf.r. metanol keverékének 500 térf.r. részéhez. A kicsapódó terméket rövid állás után leszívatjuk, száraz éterben szuszpendáljuk és újból leszívatjuk. Kb. 2 napig szárítjuk vákuumban, foszforpentoxid fölött. 10 Termelés: 70%. /S-laktám-tartalom: 816%. NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,4—3,0 (4 H), 4,3—4,6 (3 H), 5,8 <;1 H), 5,9-^6,4 (2 H), 15 6,4—6,9 (2 H), 7,7 .(3 H) és 8,4 ppm (6 H). 15 s% ai(imiidazoliidin-2-on-(l-ü-karbo;nilamino)-p-metil-tfenilecetsav a spektrumban látható szennyezés. 20 40. példa: a- [(imidazolidin-n2-on-l-il)-ikarbonilamino] --p-metil-benzilpenicillin-nátrium: 25 2,8 s.r. a-[i(imidazolidin-(2-on-l-il)Jkaribonil-amino]-p-metil-íenileoetsavat a 39. példában leírtak szerint reagáltatunk 1,7 s.r. l-metil-.2-.klor -/Jl-pirroliniumkloriddal (a tetrametil-klóiiformamidinium-klorid helyett), majd 2,6 s.r. 6-ami-30 no-penieillánsavas trietilaminsóval reagáltatjuk és így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Termelés: 64%. yS-laktám-tartalom: 39%. 35 NMR-jelek azonosak a 39. példánál megadottakkal. Az IR-sávok helye megegyezik a 39. példában kapott penicillin-származéknál észleltekkel. 40 41. példa: a-[l(imidazolidin^2-on-^l-il)-ka'rbonilá!mino)-ip-Hklór^benzilpenicillinHnátriuím: 45 Ezt a penicillin^származékot a 39. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 5,95 s.r. a-ti(imidazolidin-2-Hon-l-il)ika!rbonilammo]-p-klór_ -fenilecetsavat 3,75 s.r. tetraimetil^kloroformami-50 dinium-kloriddal és 5,8 s.r. 6-aminopenicillánsawal reagáltatjuk. Termelés: 59%. /J-laktám-tartalom: 86%. 55 NMR-jelek a következő t-«rtékeknél: 2,6 (4 H), 4,3—4,i6 i(i3 H), 5,8 <il H), 5,9—6,8 (4 H) és 8,3—8,6 ppm (6 H). 10 s%, aH(imidazoliidin-2-on-.l-il-Jkarbonilamino)-p-klórfenilecetsav a spektrumban látható 60 szennyezés. IR-sávok 3300, 1775, 1727, 1667, 1608, 1640, 1287 és 780 cm-í-nél. A) a-[!(imidazolidin-2-onHl-il)-!karbonilamino]-65 -p-klór-benzilpenicillm-nátrium: 21
