162043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására

162043 35 Számított: C: 49,7 H: 5,2 N: 10,5 S: 6,1 Talált: C: 49,9 H: 6,1 N: 10,4 S: 5,6 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,4—2,8 (5 H), 3,7-4,3 (il H), 4,4—4,9 (5 H), 5,1—5,4 <2 H), 5,8 (1 H,, 6,8 (.3,'H) és 8,45 ppm (6 H). Az így kapott penicillin-származék biológiai hatékonysága (A) és az ampicillin és N-alliloxikarbonil^N-metAarbaminsavklorid reakciójával előállított penicillin-származék biológiai hatékonysága (B) — hibahatáron belül — azonos, miht ahogy azt a következő táblázat mutatja : 5. Táblázat 36 Minimális gátlási Baktér iuimifaj ta koncentráció (E/ml) 1(A) <B) Escherichia coli 14 0,6— 4 3,12 Escherichia coli A i261 100 —1500 >400 Escherichia coli C 165 4 — ,20 12,5 Escherichia coli 183/58 4 — 20 6,25 Proteus 3400 20 -^100 26 Proteus 1017 20 —100 12,5 Pseudomonas aerug. Bonn. 4 — 20 1:2,5 Pseudomonas aerug. Walter 20 —100 12,5 Klebsiella K.ilO 20 —100 50 Klebsiella 63 20 —.100 25 Staphylococcus aureus 133 0,8— 4 0,78 Enterococcus ATCC 9790 20 —100 50 10 15 20 25 30 35 5fi s.r. ai(3-tbenzoil-3Hmetilureido)^2j6Hdiklórfenileeetsavat feloldunk —5 — —10 °C-on 70 térf.r, száraz aceton és 2,5 térf.r. trietilam'n elegyében, hozzáadunk 2,9 s.r. l-metil-2-klór-pirroliniumkloridot, 45 percig keverjük, és az e közben képződött csapadékot (trietilamin-hidroklpridot) leszívatjuk. A szűrletet egyesítjük a 10 "C-ra hűtött, trietilamin segítségével készített 4,3 s.r. 6-amino-penicillánsav vizes 7,5-ös pH-jú oldatával, majd 2 órát keverjük —5 °C-on, miközben a pH értékét trietilamin adagolásával 7,5-HÖn tartjuk. Ezután 130 ténf.r. vízzel hígítjuk, 2 n sósav segítségével beállítjuk a pH-t 6,5-re és az acetont vákuumban lepároljuk. A visszamaradó oldat pH-gát 7^5-re állítjuk be, majd kirázzuk 1 :1 arányú éter és ecetsavas-etilészter-eleggyel. A vizes fázist elválasztjuk, friss szerves fázist rétegzünk rá és jéghűtés és keverés köziben a pH-t 2 n sósavval 1,^-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk,' vízzel mossuk, jégszekrényben 2 órát szárítjuk nátriumszulfát fölött és a penicillin-származék nátriumsóját a 27. példában leírtait szerint kicsapjuk és izoláljuk. . Termelés: 33%. /Maktám-tartalom: ,78%. NiMUnjelek a következő T-értékeknél: 2,4—2,75 (8 H), 3,3 (0,7 H), 3,7 (0,3 H), 4,4 (2 H), 5,75 (1 H), 6,i8 (3 H) és 3,45 ppm ,(6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 28. példa: a-(3-ibenzoil^3-metilureido)H4-metilszulfenil-benzilpenicillin-nátrium: -26. példa: tí-i(3-ibenzoil-3-metilureido)H2;6-^Mór-ibenzilpenicillin-nátrium: Ezt a penicillin-származékot a 25. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy 2,82 s.r. 6--amino-ipenicillánsavat 6,0 s.r. Q-[ct-(3-benzoil-3-metilureido)-|2^6-diklóní|enilacetil]-C7,ciáno-C-etoxikarbonil-formaldahidoximmal, 50 térf.r. metilénkloridban és 4 térf.r. trietilaminnal reagáltatjuk. Termelés: 40%. //-laktám-tartalom: 80%, Számított: C: 47,4 H: 4,3 N: 8,>8 S: 5,0 Talált: C: 47;1 H: 4,7 N: 8,8 S: 5,4 Ezt a penicillin-származékot a 27. példa sze-40 rint állítjuk elő oly módon, hogy 6,0 s.r. CH(3-^benzoil-3-metilureido)^-metilszulfenil-fenilecetsavat feloldunk 70 ténf.r.. aceton és 2,35 térf.r. trietilamin elegyében, 2,7 s.r. l-metil-2--klór^pirroliniumkloriddal reagáltatjuk és egye-45 sítjük 6-.amino-penicillánsav vizes, trietilamin ihogzájadáígájval készített, 7,5-ös pH-jú oldatával, Tefmells: 45%. í^laktám-tartalomr 78%. 50 NMR-jelek a következő T-értékeknél: 2,4—2,9 (9 H), 4,4 (1 H), 4,6 (2 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 7$ (3 H) és 8,45 ppm (6 H). Hatékonyság állatkísérletben: A és B. 55 29. példa: NMR-jjelek a következő T-értékeknél: 2,4—2,9 (8 H), 3,3 (0,6 H), 3,8 i(0,4 H), 4,45 (2 H), 5,8 (1 H), 6,i8,i(0,6 H), 6,i8 {0,4 H) és 8,45 ppm (6 H). 27. példa: aH(3^benzoil-i3-metilureido)-i2,6Hdiklór-benzilpenicillin-nátrium: a-(3-etoxikarfoonil-8Hmetiluireido)^4-metilszulfenil-benzilpenicillin-nátrium: 60 Ezt a penicillin-származékot a 27. példa szerint állítjuk elő 6,0 s.r. a-l(3-etoxikarbonil-3--metilureido)-4-metilszulfenil-(fenileicetsavból 80 térf.r. acetonban, 2,6 térf.r. trietilaminnal és 3,0 s.r. l-metil-2-klórpirroliniumkloriddal és a 65 keletkező reakcióelegy egyesítése útján 4,4 s.r. 18